基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)致死性腸梗阻發(fā)生的新機(jī)制
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慢性腸梗阻（CIPO）和巨膀胱微結(jié)腸腸道蠕動(dòng)遲緩綜合征（MMIHS）均為平滑肌運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。1/3的先天性CIPO是平滑肌異常所導(dǎo)致，MMIHS也以功能性腸阻塞為主要特征的平滑肌功能紊亂。然而，對(duì)其發(fā)生的機(jī)理仍不完全了解。近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報(bào)道了整合素相互作用蛋白Kindlin-2對(duì)于維持平滑肌的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。Kindlin-2在平滑肌組織中特異性缺失能夠下調(diào)平滑肌肌絲組分蛋白Myh11, α-SMA, and CNN以及鈣通道蛋白S100A14 和STIM1，同時(shí)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡。成年平滑肌Kindlin-2缺失小鼠可作為一種有效的假性腸梗阻動(dòng)物模型，可用于腸梗阻發(fā)病機(jī)制、藥物治療和預(yù)后判斷的研究。
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該研究利用基因敲除技術(shù)建立了兩種Kindlin-2在平滑肌中特異性缺失的小鼠模型：胚胎期缺失Kindlin-2的cKO小鼠和成年后通過(guò)他莫昔芬誘導(dǎo)基因敲除的iKO小鼠。研究人員發(fā)現(xiàn)，在胚胎平滑肌中Kindlin-2的編碼基因fermt2的缺失導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞(SMC) 中的關(guān)鍵分子，損害平滑肌的發(fā)育，最終導(dǎo)致胚胎在E14.5時(shí)死亡。在功能上，他莫昔芬誘導(dǎo)的成年平滑肌Kindlin-2特異性敲除小鼠表現(xiàn)為血壓下降、腸蠕動(dòng)不足，并且小鼠最終死于腸梗阻。在結(jié)構(gòu)上，Kindlin-2缺失也會(huì)導(dǎo)致平滑肌的骨架蛋白Myh11、α-SMA、CNN表達(dá)下調(diào)，肌絲截短，肌原纖維被破壞，以及小鼠體內(nèi)平滑肌的收縮能力受損。在機(jī)制上，Kindlin-2的缺失通過(guò)下調(diào)鈣結(jié)合蛋白S100A14和STIM1的表達(dá)，減少了原代血管平滑肌細(xì)胞(PVSMC) 內(nèi)Ca2+的內(nèi)流。該研究采用Kindlin-2基因缺失制備了CIPO和MMIHS的動(dòng)物模型，揭示了腸梗阻中平滑肌運(yùn)動(dòng)障礙的新機(jī)制，對(duì)于藥物治療和預(yù)后判斷有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
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博士研究生和曉堃為本文的第一作者，導(dǎo)師張宏權(quán)教授和副導(dǎo)師戰(zhàn)軍副教授為共同通訊作者。該研究得到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孔煒教授、周菁研究員和付毅副教授及美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Wei Li教授的合作幫助。這項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、科技部重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及北京大學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究專(zhuān)項(xiàng)的支持。
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鏈接：https://www.thno.org/v10p6182.htm
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