基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王娟團(tuán)隊(duì)揭示腸道菌群參與孤獨(dú)癥發(fā)病新機(jī)制
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近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)系王娟團(tuán)隊(duì)與中科院北京基因組所康禹團(tuán)隊(duì)合作在Science Advances雜志發(fā)表了文章A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children。他們應(yīng)用宏基因組學(xué)技術(shù)，采用類配對(duì)分析方法，揭示了孤獨(dú)癥患者腸道菌群失衡，解毒功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致患者機(jī)體毒素蓄積和線粒體功能障礙。孤獨(dú)癥兒童腸道菌群代謝功能的改變可能參與孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能為未來(lái)孤獨(dú)癥干預(yù)提供新的策略。
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孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder,? ASD）是一組復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要特征為受損的社交功能，重復(fù)刻板行為，狹窄興趣。在世界范圍內(nèi)，孤獨(dú)癥的發(fā)病率逐漸攀升，美國(guó)疾病預(yù)防中心今年發(fā)布的美國(guó)8歲兒童的孤獨(dú)癥患病率為1/54，孤獨(dú)癥發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)。目前，孤獨(dú)癥的病因仍然不清楚，環(huán)境因素和遺傳因素的交互作用可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。最近很多研究顯示腸道菌群在孤獨(dú)癥中起到重要作用。由于胃腸道共患病在孤獨(dú)癥兒童中非常普遍。同時(shí)孤獨(dú)癥兒童非常挑食且體內(nèi)缺乏某些消化酶，這不可避免地改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和菌群代謝物的水平，對(duì)共生菌的定植產(chǎn)生影響，導(dǎo)致了菌群失調(diào)。另外，很多研究發(fā)現(xiàn)了孤獨(dú)癥兒童腸道菌群失調(diào)，比如雙歧桿菌豐度降低，梭菌屬豐度上升，腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為與腸道黏膜炎癥以及腸道通透性增加相關(guān)。
基于鳥(niǎo)槍法測(cè)序的宏基因組學(xué)研究被廣泛應(yīng)用于探索微生物與宿主之間的關(guān)系，也被用于尋找微生物參與的疾病發(fā)病因素。宏基因組測(cè)序提供了更高的物種分辨率以及更全面的微生物功能信息。但是，腸道微生物受多種因素影響，比如遺傳、年齡、飲食和健康等等，即使在健康人群中微生物組也存在極大的異質(zhì)性。此外，腸道微生物組分被復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)所限制?；谶@些因素，王娟團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型的宏基因組分析策略，即類配對(duì)分析法，將具有相似代謝背景的孤獨(dú)癥組和對(duì)照組個(gè)體一一配對(duì)，將原始的分組轉(zhuǎn)換為邊界配對(duì)組。這種分析方法類似于基因組分析中的雙胞胎研究。這樣不僅降低了個(gè)體異質(zhì)性，而且增加了統(tǒng)計(jì)功效。
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他們對(duì)79份來(lái)自于孤獨(dú)癥組和對(duì)照組的樣本進(jìn)行了宏基因組測(cè)序，并且對(duì)測(cè)序得到的數(shù)據(jù)運(yùn)用了類配對(duì)分析策略，以鑒定孤獨(dú)癥相關(guān)的菌群代謝通路。分析發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥兒童腸道菌群在解毒的酶和通路方面有明顯缺陷，主要涉及谷胱甘肽（關(guān)鍵的抗氧化劑和解毒酶輔因子）生成和有機(jī)毒素降解。這些解毒酶的豐度與線粒體功能紊亂標(biāo)志物負(fù)相關(guān)，提示菌群解毒功能對(duì)線粒體有潛在保護(hù)作用?；谶@些酶的的診斷模型能準(zhǔn)確區(qū)分孤獨(dú)癥兒童與健康對(duì)照兒童（AUC 0.88），且診斷分?jǐn)?shù)與孤獨(dú)癥臨床評(píng)分相關(guān)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境毒素暴露是孤獨(dú)癥的重要環(huán)境因素，孤獨(dú)癥兒童腸道解毒功能受損解釋了患者對(duì)毒素暴露更敏感的原因。該研究發(fā)現(xiàn)了微生物參與孤獨(dú)癥發(fā)病的重要新機(jī)制，并為孤獨(dú)癥醫(yī)學(xué)干預(yù)提供新的策略。
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北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)碩士研究生張夢(mèng)想、中科院基因組所楚亞男博士和碩士研究生孟慶仁為論文共同第一作者。
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原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/43/eaba3760
?????? 王娟，2005年畢業(yè)于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；2005-2011年在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)系任講師，2011年任副教授，同時(shí)擔(dān)任北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部孤獨(dú)癥研究中心秘書(shū)長(zhǎng)，長(zhǎng)期從事孤獨(dú)癥系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究，已在Science Advances、Nucleic Acids Research、Trends in Molecular Medicine、Briefings in Bioinformatics、Scientific Reports、Frontiers in Genetics發(fā)表多篇論文。
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左一為碩士研究生何一，左二為王娟，左三為碩士研究生張夢(mèng)想（本文第一作者）
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王娟單人照片
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