游富平團隊揭示線粒體蛋白參與抗病毒天然免疫的新機制
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近日，北京大學醫(yī)學部系統(tǒng)生物醫(yī)學研究所游富平團隊在國際學術期刊Cell Reports發(fā)表了題為“The mitochondrial protein ERAL1 suppresses RNA virus infection by facilitating RIG-I-like receptor signaling”的研究論文，報道了線粒體蛋白ERAL1參與抗RNA病毒固有免疫調控。該研究拓展了目前對線粒體蛋白參與的固有免疫調控的認識，揭示了利用線粒體蛋白可能是調控固有免疫反應的重要策略。
近年來，越來越多的研究證據表明線粒體不僅是“能量工廠”，并且在免疫反應中也發(fā)揮了重要作用。線粒體在天然免疫反應中居于中心位置。首先，線粒體上的關鍵分子（例如MAVS）可以作為信號傳遞的平臺參與抗RNA病毒RLR通路；第二，真核細胞線粒體起源于古生菌，因而與細菌有多個相似特征。第三，已有研究報導線粒體可以釋放損傷相關分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs），例如線粒體DNA和RNA，以激活免疫反應。但線粒體蛋白是否被釋放出來參與天然免疫反應目前鮮有報道。
??????? 在這項研究中，研究者首先利用鄰近標記技術結合質譜的方法，通過對比實驗組結果找到并驗證了在仙臺病毒（SeV）感染后與線粒體外膜蛋白MAVS高親和力相互作用的蛋白ERAL1。ERAL1缺乏明顯抑制了RNA病毒觸發(fā)的下游抗病毒信號傳導，說明ERAL1對于抗RNA病毒固有免疫是非常重要的。
鑒于未感染狀態(tài)下ERAL1定位于線粒體基質，而MAVS定位于線粒體外膜，研究者推測病毒感染后ERAL1可能會發(fā)生位置的改變。接下來，通過多種實驗方法，研究者證實病毒感染后可以在細胞質中檢測到ERAL1。
應激狀態(tài)下，線粒體外膜會發(fā)生通透化（Mitochondrial outer membrane permeablisation，MOMP），同時線粒體蛋白會向胞質中釋放，介導下游反應。研究表明，Bcl-2家族蛋白BAX/BAK在MOMP的發(fā)生過程中發(fā)揮關鍵作用，并且ERAL1 從線粒體釋放到細胞質依賴于BAX/BAK蛋白。釋放到細胞質的ERAL1可以增強RIG-I/MDA5 K63泛素化水平，進而增強MAVS的多聚化，促進抗病毒固有免疫反應。
這項研究顯示，病毒感染條件下，線粒體可通過釋放蛋白介導固有免疫反應，提示線粒體在固有免疫調控中的重要作用。
?????? 本文由游富平團隊完成，游富平團隊2016級直博生李思幾，2019級直博生鄺鳴為共同第一作者。該工作得到了北京大學臨床+X項目以及國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金的支持。?
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