孔煒和孫金鵬團隊發(fā)現(xiàn)體內(nèi)血管緊張素II受體AT1的偏好性拮抗劑COMP及其在抑制腹主動脈瘤中的關(guān)鍵作用
?
?
2021年1月28日，北京大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系孔煒教授和孫金鵬教授合作，在《Cell Research》上發(fā)表了題為“Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenousβ-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性血管緊張素II受體AT1的偏好性抑制機制，具有重要的理論意義。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）偏好性的激動或抑制可選擇性地調(diào)控下游信號和相關(guān)功能，是近10年來GPCR藥物開發(fā)的熱點。AT1受體，屬于GPCR，參與了多種重大心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性AT1受體的偏好激動分子或因素，包括Ang1-7和機械牽張力，這些因素往往促進心血管疾病的發(fā)展，因此，體內(nèi)可能也存在抑制AT1活力的內(nèi)源性拮抗劑來維持血管穩(wěn)態(tài)，但是否真正存在AT1受體的內(nèi)源性拮抗劑尚不清楚。腹主動脈瘤是高度致死的心血管疾病，目前臨床尚缺乏有效的藥物治療策略。該論文發(fā)現(xiàn)血管細胞外基質(zhì)蛋白COMP（cartilage oligomeric matrix protein）是一種內(nèi)源性AT1受體的偏好性變構(gòu)調(diào)控分子，通過選擇性抑制b-arrestin-2信號，進而發(fā)揮抑制腹主動脈瘤的保護作用。COMP也是我們所知的文獻中第一個報道的GPCR內(nèi)源性偏好性拮抗劑。人類編碼800多個GPCR，是否其他GPCR也存在類似的內(nèi)源性拮抗劑，來維持組織穩(wěn)態(tài)，非常值得將來繼續(xù)進行研究。
?
該研究首先通過病例對照試驗，發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤患者血漿COMP水平顯著下降，伴隨腹主動脈瘤患病風險的顯著增加。COMP缺陷顯著加重血管緊張素II誘導的小鼠腹主動脈瘤，提示COMP具有抑制腹主動脈瘤發(fā)生與發(fā)展的保護作用。機制上，COMP缺陷并不影響血管緊張素II的產(chǎn)生和AT1受體的表達，但PLA、SPR、哺乳動物細胞雙雜交和分子間BRET等實驗，提示COMP可與AT1的N端胞外區(qū)直接結(jié)合。有趣的是，COMP并不影響AT1 下游G蛋白信號，但選擇性抑制AT1-b-arrestin-2信號及其相關(guān)的AT1受體構(gòu)像變化。同位素競爭結(jié)合實驗表明，COMP只影響AT1/b-arrestin-2復合物的高親和力配體結(jié)合，但不影響AT1受體本身的配體結(jié)合。這些研究結(jié)果證實COMP是AT1-b-arrestin-2信號的偏好性變構(gòu)拮抗劑。COMP和AT1或COMP和b-arrestin-2的雙敲小鼠，血管緊張素II誘導后的腹主動脈瘤發(fā)生率顯著減少。COMP的EGF2結(jié)構(gòu)域（53個氨基酸）介導了COMP與AT1受體胞外N端的結(jié)合，而在過表達EGF2模擬肽可顯著抑制腹主動脈瘤的發(fā)生與發(fā)展，提示EGF2結(jié)構(gòu)域具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化應用意義。
北京大學基礎醫(yī)學院付毅副教授、北京大學第一醫(yī)院黃婭茜副研究員和山東大學基礎醫(yī)學院楊照副教授為該論文的共同第一作者，北京大學基礎醫(yī)學院孔煒教授和孫金鵬教授為通訊作者。該工作還受到劉劍峰教授、王憲教授、徐清波教授、高培教授、王文恭教授和郭偉教授等的支持與合作。該項研究獲得國家自然科學基金創(chuàng)新群體、杰出青年基金項目和國家重點研發(fā)計劃的資助。
?
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-020-00464-8
?
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com