游富平/王祥喜/秦川合作發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染誘發(fā)抗細(xì)菌樣天然免疫反應(yīng)和相應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)
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2020年12月25日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平團(tuán)隊(duì)與合作者在Cell Host & Microbe發(fā)表了題為“Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19”的研究。該研究發(fā)現(xiàn)S100A8/A9-TLR-4信號通路在SARS-CoV-2形成致命感染過程中發(fā)揮了重要功能，抑制其相關(guān)信號的活化能夠有效阻止病毒的感染。
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由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2) 引起的2019冠狀病毒病(COVID-19) 造成了前所未有的公共衛(wèi)生危機(jī)，目前迫切需要深入了解COVID-19的發(fā)病機(jī)制并找到有效的治療方案。已有研究表明，SARS-CoV-2感染過程中天然免疫很可能處于一種失調(diào)紊亂的狀態(tài)。該研究通過對SARS-CoV-2感染早期恒河猴以及hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠的肺部組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組高通量測序，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染早期經(jīng)典的抗病毒免疫反應(yīng)低下，而抗細(xì)菌相關(guān)免疫學(xué)事件顯著激活。在感染的第5天左右中性粒細(xì)胞異常趨化，鈣防衛(wèi)蛋白S100A8急劇升高。進(jìn)一步通過細(xì)胞流式技術(shù)對SARS-CoV-2感染小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞進(jìn)行了分析，研究者意外地發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染后小鼠肺部組織中的中性粒細(xì)胞發(fā)生了異常改變。在未感染SARS-CoV-2的小鼠中，中性粒細(xì)胞顯示為CD45+CD11b+Ly6Ghigh，而感染SARS-CoV-2后小鼠肺部的中性粒細(xì)胞顯示為CD45+CD11b+Ly6Gvariable，表現(xiàn)出未成熟的特征。同時(shí)，外周血與骨髓中的中性粒細(xì)胞也出現(xiàn)了這種異常改變。這很有可能是導(dǎo)致機(jī)體抗病毒天然免疫紊亂以及組織損傷的重要原因。同時(shí)，研究者還利用Paquinimod抑制感染SARS-CoV-2的小鼠體內(nèi)S100A8/S100A9與TLR-4的結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染小鼠的生存狀態(tài)得到了明顯改善，中性粒細(xì)胞的異常被有效抑制，小鼠肺部的病毒載量也顯著降低。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)TLR-4信號的抑制劑Resatorvid也能夠顯著改善SARS-CoV-2感染小鼠的生存狀態(tài)。這些表明TLR-4信號在SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的天然免疫異常中發(fā)揮了重要作用，抑制TLR-4信號或許能夠成為臨床中阻斷SARS-CoV-2重癥感染的有效手段。
綜上所述，該研究揭示了S100A8/A9-TLR4信號在SARS-CoV-2感染過程中的重要作用，其過度激活會導(dǎo)致異常的未成熟中性粒細(xì)胞激增，抗病毒天然免疫失衡。同時(shí)，研究還在動物感染模型中驗(yàn)證了相關(guān)的藥物治療靶點(diǎn)，為抗擊新冠疫情、治療COVID-19提供了理論基礎(chǔ)。
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北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平研究員、中國科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所秦川研究員為共同通訊作者。北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所博士后郭琦瑞、博士研究生趙英池，中國科學(xué)院生物物理研究所博士后李俊鴻，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所劉江寧和楊秀紅研究員為共同第一作者。此外，該研究相關(guān)成果“S100A8/A9二聚體活性抑制劑在防治或診斷冠狀病毒感染中的用途”也已獲得國家專利授權(quán)。
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附：原文鏈接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30679-X.?
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