徐成冉課題組確立了哺乳動物胰島內(nèi)分泌細(xì)胞分化的新模型
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2021年3月10日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心徐成冉課題組在Cell Research在線發(fā)表了題為“Sequential progenitor states mark the generation of pancreatic endocrine lineages in mice and humans”的研究論文（https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w）。該研究確立了小鼠和人類胚胎胰腺內(nèi)分泌譜系發(fā)育的新模型，同時也揭示了種屬間譜系發(fā)育過程中基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的差異。
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胰島內(nèi)分泌細(xì)胞調(diào)控體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，其功能紊亂會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。遺傳學(xué)研究表明，哺乳動物發(fā)育過程中，胰島內(nèi)分泌細(xì)胞（α，β，δ，ε和PP細(xì)胞）起源于表達(dá)Ngn3基因的內(nèi)分泌前體細(xì)胞（Endocrine Progenitor，EP）（圖1）。除此之外，人們對于胰島細(xì)胞譜系生成的具體路徑和調(diào)控邏輯知之甚少，這限制了對胰島細(xì)胞分化機理的深入研究，也限制了體外由胚胎干細(xì)胞向胰島組織定向分化的應(yīng)用研究。
圖1. 胰腺內(nèi)分泌譜系發(fā)生的舊模型和新模型。
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傳統(tǒng)的遺傳追蹤方法雖然能夠揭示細(xì)胞間的相互關(guān)聯(lián)，但卻無法確定發(fā)育過程中實際的分化模式和路徑。而近些年興起的單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)，在一定程度上能夠描繪出更加細(xì)致的譜系分化路徑，但由于該方法的噪音，對鑒定低豐度的細(xì)胞類型、轉(zhuǎn)錄組表達(dá)差異小的細(xì)胞類型、以及細(xì)胞分化方向等方面能力有限，影響了我們對細(xì)胞分化過程的正確認(rèn)識。徐成冉課題組結(jié)合了遺傳追蹤和單細(xì)胞追蹤方法的優(yōu)點，構(gòu)建了多種基因工程小鼠對低豐度的細(xì)胞類群進(jìn)行富集，并對細(xì)胞的分化過程進(jìn)行逐級追蹤和單細(xì)胞解析，結(jié)合多種算法分析和生物學(xué)驗證，最終揭示出胰腺內(nèi)分泌譜系發(fā)生的復(fù)雜路徑。
該研究發(fā)現(xiàn)，EP細(xì)胞在發(fā)育過程中經(jīng)歷了不同的細(xì)胞狀態(tài)，這些狀態(tài)提供了胰島內(nèi)分泌細(xì)胞分化的系列時間窗口，順序性的產(chǎn)生特定內(nèi)分泌細(xì)胞譜系（圖1）。ε細(xì)胞被認(rèn)為是內(nèi)分泌細(xì)胞的一種類型，但該研究發(fā)現(xiàn)ε是作為α和PP細(xì)胞的祖細(xì)胞而在發(fā)育過程中短暫存在；同時該研究還揭示了另一種類型的α/PP細(xì)胞的祖細(xì)胞，這說明α和PP細(xì)胞是由兩個獨立的路徑發(fā)育而來。同時，該研究還揭示了發(fā)育早期和后期不同的β細(xì)胞發(fā)育路徑。通過對人類胚胎胰腺進(jìn)行類似的解析，發(fā)現(xiàn)人和小鼠譜系形成的路徑是相對保守的，但細(xì)胞組成比例和與譜系分化相關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)存在種屬間差異。???
此研究不僅為研究胰腺內(nèi)分泌譜系發(fā)生的分子機理奠定了基礎(chǔ)，也為指導(dǎo)體外胰島細(xì)胞再生提供了新的思路。Cell Research為此工作配發(fā)了亮點點評（https://www.nature.com/articles/s41422-021-00489-7）。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心徐成冉研究員為本文通訊作者，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)院研究生（現(xiàn)為北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后）于欣欣、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后邱偉林、前沿交叉科學(xué)研究院博士生楊柳，以及北京市海淀區(qū)婦幼保健院王艷春醫(yī)生為第一作者。徐成冉課題組博士生何茂揚，王丹、張雨和博士后李林宸，北京市海淀區(qū)婦幼保健院張靜和王藝等人對本論文工作做出了重要貢獻(xiàn)。該論文涉及到的研究工作得到了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
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?????? 原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w
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