尹玉新團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗癌基因PTEN家族新亞型蛋白PTENε/PTEN5
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2021年3月23日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授在EMBO Journal在線發(fā)表了一篇題為“PTENε suppresses tumor metastasis through regulation of fi-lopodia for--mation”的研究論文，首次鑒定了抑癌基因PTEN家族另一重要亞型蛋白: PTENε（或PTEN5）。PTENε特異性定位于細(xì)胞膜，通過結(jié)合并去磷酸化偽足形成相關(guān)蛋白VASP、ACTR2，調(diào)控細(xì)胞表面?zhèn)巫憬Y(jié)構(gòu)的形成，進(jìn)而抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。PTENε的發(fā)現(xiàn)為腫瘤轉(zhuǎn)移研究提供了新的思路和潛在的治療靶點(diǎn)。
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抑癌基因PTEN的缺失與突變見于多種散發(fā)性腫瘤及遺傳性疾病，且與癌癥患者的不良預(yù)后與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PTEN基因可起始編碼由403個(gè)氨基酸組成的PTEN蛋白，該蛋白作為脂質(zhì)與蛋白雙重磷酸酶，一方面可拮抗PI3K/AKT通路以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖以及細(xì)胞代謝等生物學(xué)過程，另一方面可通過調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑等過程維持基因組穩(wěn)定性，發(fā)揮其抗癌功能。然而隨著研究的逐步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)PTEN蛋白之外，PTEN基因還可利用可變翻譯起始位點(diǎn)編碼其他亞型蛋白。尹玉新教授團(tuán)隊(duì)2014年于Cell Metabolism、2017年于Nature Communications先后報(bào)道了PTEN家族新成員蛋白PTENα及PTENβ，這兩種亞型蛋白均由PTEN mRNA 5’UTR內(nèi)非AUG型可變翻譯起始密碼子起始編碼，呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)PTEN蛋白不同的亞細(xì)胞定位并發(fā)揮獨(dú)特的生物學(xué)功能。新亞型蛋白的發(fā)現(xiàn)豐富了PTEN基因家族成員的多樣性，并為PTEN基因的功能探索提供了全新的研究方向。
PTEN家族新成員PTENε調(diào)控細(xì)胞表面?zhèn)巫阈纬?/span>
研究人員發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)的PTEN蛋白以及PTENα、PTENβ，PTEN基因還可編碼另一個(gè)重要亞型蛋白，并將其命名為PTENε或者PTEN5。PTENε由PTEN 5’UTR內(nèi)位于傳統(tǒng)PTEN蛋白AUG起始密碼子上游的CUG816起始翻譯，與傳統(tǒng)PTEN蛋白相比，PTENε蛋白 N端延伸了72個(gè)氨基酸，且其表達(dá)依賴于真核翻譯起始因子eIF2A以及CUG816起始密碼子下游的發(fā)卡結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該亞型蛋白特異性定位于細(xì)胞膜，結(jié)合偽足形成關(guān)鍵蛋白VASP、ACTR2，并下調(diào)VASP Ser157位點(diǎn)以及ACTR2 Thr237/238位點(diǎn)磷酸化水平，調(diào)控細(xì)胞表面?zhèn)巫憬Y(jié)構(gòu)的形成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。PTENε的鑒定進(jìn)一步揭示了PTEN基因家族成員的多樣性，為PTEN基因的復(fù)雜功能提供了分子基礎(chǔ)，同時(shí)也為腫瘤轉(zhuǎn)移研究提供了新方向。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)八年制博士生張巧玲和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院優(yōu)博培育計(jì)劃梁會(huì)博士為共同第一作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授為通訊作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目以及中國科協(xié)青年人才托舉工程項(xiàng)目的支持。
????? 原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105806
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