鄭瑞茂團隊發(fā)現(xiàn)帕金森病相關新機理
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2021年3月24日，北京大學基礎醫(yī)學院鄭瑞茂研究員團隊在Cell Death and Differentiation在線發(fā)表了題為The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease的研究論文，首次報道一種有帕金森病治療潛力的天然藥物化合物的抗帕金森藥理作用機制，并提出一種帕金森發(fā)病新機理。
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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，老年人多發(fā)。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。近年來，帕金森發(fā)病率呈明顯升高趨勢。值得注意的是，大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族遺傳史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)（substantia nigra）區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元退變死亡，由此導致腦運動控制中樞“紋狀體”（striatum）的多巴胺含量減少，并由此引發(fā)紋狀體運動調(diào)控功能障礙，其臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙等。目前認為，帕金森病發(fā)病與環(huán)境因素、氧化應激、遺傳因素、老齡化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、及代謝穩(wěn)態(tài)失衡等多因素相關；由于其致病機理仍不清楚，因此缺乏對因治療的有效藥物。
中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元線粒體氧化應激、及神經(jīng)炎癥引起的細胞凋亡，被認為是帕金森發(fā)病的重要分子機理。Withaferin A是一種天然藥物化合物，具有顯著的抗氧化及抗炎等功能。該研究團隊發(fā)現(xiàn)，對于傳統(tǒng)帕金森模型小鼠（MPTP）及人源化帕金森模型小鼠（AAV-human-αsyn），該化合物可支持這些小鼠中腦黑質(zhì)神經(jīng)元合成多巴胺的能力，減緩這些神經(jīng)元的帕金森樣損傷。更進一步，該團隊采取轉(zhuǎn)錄組測序及生物信息技術，分析獲得了出該化合物作用下小鼠黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)細胞的顯著變化基因。再有，結(jié)合人類帕金森病患者黑質(zhì)轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)庫及薈萃分析方法，研究人員得出了人類帕金森患者黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)細胞顯著變化的基因。再進一步，研究人員將人類與小鼠的帕金森相關基因進行比較分析，再利用一系列基因工程小鼠及相關實驗，確定了該化合物抗帕金森作用的主要分子靶點為DJ-1，NRF2及STING。DJ-1為與帕金森發(fā)病相關基因；NRF2為抗氧化關鍵因子；STING為免疫相關分子，其可被碎裂的內(nèi)源或外源DNA激活并引發(fā)神經(jīng)炎癥。隨后，研究人員又將目前臨床應用的抗帕金森藥物，如金剛烷胺等與Withaferin A進行轉(zhuǎn)錄組測序及生信分析研究；其結(jié)果顯示，對于黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)細胞，這些藥物可能通過其顯著的抗氧化及抗神經(jīng)炎癥作用緩解多巴胺神經(jīng)元凋亡。這一人類導向的研究，也為抗帕金森藥物研發(fā)提供了新的可參考信息。
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DJ1-NRF2-STING信號通路介導Withaferin A的抗帕金森作用
此外，該研究亦提出一個帕金森發(fā)病的新理論，即：外源性或內(nèi)源性碎裂DNA激活STING系統(tǒng)引發(fā)的神經(jīng)炎癥可能是導致多巴胺神經(jīng)元凋亡、進而引發(fā)帕金森病的潛在因素。研究團隊指出：病毒感染、損傷的線粒體均可釋放出碎裂的DNA片段而激活STING引發(fā)神經(jīng)炎癥從而引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡，并可能由此導致帕金森發(fā)病。這是該團隊提出的一個新的帕金森發(fā)病機理。研究團隊進一步指出：金剛烷胺（amantadine），是一種常用的抗病毒藥物，但也用于帕金森病的臨床治療，盡管其抗帕金森病的機理一直不清楚；而金剛烷胺抗帕金森的機理很可能是通過作用于STING以減緩神經(jīng)炎癥誘發(fā)的細胞凋亡。
STING介導神經(jīng)炎癥誘發(fā)的細胞凋亡可能是帕金森發(fā)病新機理
北京大學基礎醫(yī)學院趙淼博士生為該論文第一作者，鄭瑞茂研究員為通訊作者。該研究是在人體解剖與組織胚胎學系、北京大學神經(jīng)科學研究所、教育部神經(jīng)科學重點實驗室、及國家衛(wèi)生健康委員會神經(jīng)科學重點實驗室平臺上完成的一項研究，同時也得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的支持。
?原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2
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