汪貽廣團隊創(chuàng)建程序化響應(yīng)腫瘤分子信號的新型智能納米遞釋技術(shù)
2020年7月30日，國際著名學術(shù)期刊《先進功能材料》（Advanced Functional Materials）在線發(fā)表了我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、藥劑學系汪貽廣研究團隊在抗腫瘤藥物遞送領(lǐng)域的最新研究成果“pH/Cathepsin B Hierarchical Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo-Immunotherapy”。
理想的抗腫瘤納米藥物應(yīng)當可以精準地將活性藥物遞送至腫瘤細胞內(nèi)的靶點，從而有效發(fā)揮抗腫瘤活性。但是，藥物遞送過程中的諸多生理性及病理性屏障嚴重影響了藥物的遞送效率，極大地限制了藥物治療效能的發(fā)揮。腫瘤微環(huán)境中較高的組織間隙壓、較低的血管通透性、致密的基質(zhì)及基質(zhì)細胞是納米藥物進入腫瘤深部的屏障，嚴重降低了納米藥物對腫瘤深部的有效滲透和分布。此外，納米藥物進入腫瘤細胞后通常會通過內(nèi)吞-溶酶體途徑最終濃集于溶酶體。如何促使納米藥物的腫瘤深部遞送進而實現(xiàn)活性藥物的高效胞內(nèi)釋放并發(fā)揮其治療效能也是抗腫瘤納米藥物精準胞內(nèi)遞送亟需解決的重要科學問題。
基于以上科學問題，汪貽廣研究團隊設(shè)計并構(gòu)建了一種結(jié)構(gòu)簡單的pH/組織蛋白酶B程序響應(yīng)的智能納米藥物偶聯(lián)物（HRNs），通過先后對實體瘤細胞外和細胞內(nèi)的分子信號進行程序化響應(yīng)從而克服藥物遞送過程中的諸多屏障，實現(xiàn)化療藥物多西他賽（DTX）的精準胞內(nèi)遞送。HRNs在血液循環(huán)中具有穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)（≈ 40 nm），可以有效地蓄積至腫瘤部位，而腫瘤酸性微環(huán)境會觸發(fā)HRNs納米結(jié)構(gòu)快速解散，粒徑迅速減小（≈ 5 nm）并暴露出正電荷，從而促進藥物對腫瘤深部的滲透和攝取。當聚合物-藥物偶聯(lián)物被腫瘤細胞攝取并最終進入溶酶體后，溶酶體中大量存在的組織蛋白酶B會高效裂解DTX分子與聚合物之間的Gly-Phe-Leu-Gly四肽連結(jié)鍵，從而釋放活性DTX分子至細胞質(zhì)中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。除了直接發(fā)揮腫瘤細胞增殖抑制作用外，HRNs還可以通過誘導腫瘤細胞產(chǎn)生免疫原性死亡，從而激活DC細胞及下游殺傷性T細胞，觸發(fā)體內(nèi)抗腫瘤免疫，并解除免疫抑制。聯(lián)用α-PD-1免疫療法，HRNs在B16OVA小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該研究為小分子化療藥物的腫瘤精準胞內(nèi)遞送提供了一個簡單、可靠且高效的遞送平臺技術(shù)，并為潛在的臨床研究提供了可借鑒的腫瘤化學免疫治療方案。
該研究獲得科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國博士后科學基金等項目資助。北京大學博雅博士后杜洪亮與六年制學生趙綏為該論文的共同第一作者，汪貽廣研究員為該研究論文的通訊作者。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202003757
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