配體云：天然無(wú)序蛋白質(zhì)與小分子的相互作用
時(shí)間：2021-04-06 16:54:03學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
??? 天然無(wú)序蛋白質(zhì)（Intrinsically Disordered Proteins）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類特殊的蛋白質(zhì)，它們?cè)谔烊粭l件下沒(méi)有確定的三維結(jié)構(gòu)，卻具有正常的生物學(xué)功能，廣泛參與信號(hào)傳遞、DNA 轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞分裂等重要過(guò)程。天然無(wú)序蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)不但是對(duì)傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)“序列-結(jié)構(gòu)-功能”范式的挑戰(zhàn)與補(bǔ)充，而且可以對(duì)很多疾病的治療提供新的思路。
??????? 北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院/前沿交叉學(xué)院定量生物學(xué)中心劉志榮副教授課題組利用分子模擬的方法在天然無(wú)序蛋白質(zhì)體系上作出了一系列的工作：揭示了天然無(wú)序蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)的微觀原因【J. Mol. Biol. 393, 1143 (2009)，被Faculty of 1000 Biology所highlight】；提出了“動(dòng)力學(xué)緩沖效應(yīng)”的概念【Proteins 78, 3251 (2010); PLoS ONE 5, 15375 (2010)】；揭示天然無(wú)序蛋白質(zhì)具有更好的焓－熵補(bǔ)償效應(yīng)【Int. J. Mol. Sci. 12, 1410 (2011); Chem. Eur. J. 19, 4462 (2013)】；揭示了幾種天然無(wú)序蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)算法之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)【Biophys. J. 104, 488 (2013)】。最近，他們與同單位的來(lái)魯華教授課題組合作在研究中揭示了天然無(wú)序蛋白質(zhì)與配體小分子全新的“云”作用模式。
??????? 天然無(wú)序蛋白質(zhì)是具有重大發(fā)展?jié)摿Φ乃幬锇袠?biāo)。由于天然無(wú)序蛋白質(zhì)缺乏單一結(jié)構(gòu)，在實(shí)驗(yàn)上很難對(duì)其特征進(jìn)行精確表征。為了研究天然無(wú)序蛋白質(zhì)與配體小分子的作用模式，該團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)分子模擬的方法研究了原癌蛋白c-Myc與其抑制劑配體小分子的相互作用。結(jié)果顯示，原癌蛋白c-Myc在結(jié)合配體后仍然保持無(wú)序狀態(tài)。與傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)－配體結(jié)合所形成穩(wěn)定的口袋結(jié)構(gòu)不同，配體小分子以一定的概率結(jié)合在原癌蛋白c-Myc上的多個(gè)離散位點(diǎn)。為了刻畫(huà)這種全新的結(jié)合性質(zhì)，該研究團(tuán)隊(duì)提出了“配體云”的概念，認(rèn)為天然無(wú)序蛋白質(zhì)與配體的作用是以“配體云環(huán)繞著蛋白質(zhì)云”（見(jiàn)下圖）的方式進(jìn)行的。配體云的概念彰顯了天然無(wú)序蛋白質(zhì)在結(jié)合過(guò)程中的特殊的選擇性與特異性。
配體小分子象“云”一樣（圖中紫色點(diǎn)泡狀結(jié)構(gòu)）以一定的概率結(jié)合在原癌蛋白c-Myc序列上的多個(gè)離散部位，從而抑制c-Myc的致癌功能。
???????? 該研究成果近期以封面文章的形式發(fā)表在《公共科學(xué)圖書(shū)館·計(jì)算生物學(xué)》上：Fan Jin, Chen Yu, Luhuai Lai*, and Zhirong Liu* (2013) Ligand clouds around protein clouds: a scenario of ligand binding with intrinsically disordered proteins. PLoS Computational Biology 9 (10): e1003249/1-11. 論文第一作者為前沿交叉學(xué)院定量生物學(xué)中心直博生金凡（2013屆畢業(yè)生，導(dǎo)師劉志榮），第二作者為化學(xué)學(xué)院直博生余辰（導(dǎo)師來(lái)魯華）。
???????? 這些工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部和北京大學(xué)的資助。
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