午夜亚洲成av毛片_精品熟女少妇a∨免费久久i_午夜福利在线观看6080_99久高清在线播放

圖1：a) 用單一模板進(jìn)行DNA-encoded library (DEL)的合成。b) 含有Inosine的單一模板結(jié)構(gòu)

?????? ?DNA模板控制下進(jìn)行分子庫的合成原本在模板和分子庫化合物之間是1對(duì)1的關(guān)系。即如果要合成一個(gè)1,000,000個(gè)化合物的分子庫，就首先需1,000,000個(gè)DNA模板。對(duì)于DNA模板的合成，以及更為重要的序列設(shè)計(jì)，成為當(dāng)今模板控制下分子庫合成的一個(gè)難點(diǎn)。李笑宇課題組的研究工作利用了一種特殊的DNA堿基：Inosine (次黃嘌呤核苷，簡(jiǎn)寫為“I”)。Inosine是一種天然核苷，但是和常規(guī)的ATCG不同，Inosine能夠非選擇性地和ATCG中任意一個(gè)堿基進(jìn)行互補(bǔ)配對(duì)。利用這一特點(diǎn)，以及光裂解基團(tuán)，酶聯(lián)編碼等設(shè)計(jì)，該課題組發(fā)展了一種單一模板技術(shù)(universal template)。該技術(shù)能夠使得所要合成的分子庫不論有多么復(fù)雜，即便是有1,000,000個(gè)化合物，也能夠僅僅用一個(gè)模板完成合成，大大地簡(jiǎn)化了DNA模板控制下的分子庫合成。這一方法在高化學(xué)多樣性的分子庫的構(gòu)建和相應(yīng)的藥物篩選中得到應(yīng)用。(Yizhou Li, Peng Zhao, Mingda Zhang, Xianyuan Zhao, and Xiaoyu LiJ. Am. Chem. Soc.2013, ASAP)

圖2：DNA模板控制下 (DPAL) 雙探針體系對(duì)小分子蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的識(shí)別和捕獲

???
???? 在發(fā)現(xiàn)一種具有生物活性的小分子后，能夠準(zhǔn)確地對(duì)該小分子所結(jié)合的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的標(biāo)記和識(shí)別，是闡明其生物活性的分子機(jī)理，了解所調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)通路，以及進(jìn)行依據(jù)靶點(diǎn)的分子探針設(shè)計(jì)，進(jìn)行藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié)之一。該課題組將DNA模板控制引入到了對(duì)蛋白質(zhì)的標(biāo)記和靶點(diǎn)識(shí)別的工作中，發(fā)展了一種基于DNA的雙探針體系DPAL (DNA-Programmed Affinity Labeling)。該技術(shù)將小分子和蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的結(jié)合與標(biāo)記分開，通過兩個(gè)DNA探針的堿基互補(bǔ)配對(duì)，并且引入光交聯(lián)的方法，從而對(duì)小分子所結(jié)合的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)進(jìn)行選擇性地捕獲。該技術(shù)解決了光交聯(lián)基團(tuán)對(duì)小分子本身和蛋白質(zhì)結(jié)合性質(zhì)的影響，實(shí)現(xiàn)了對(duì)低豐度(0.02%)和低結(jié)合力(解離常數(shù)Kd 3.2 μM) 蛋白質(zhì)的選擇性捕獲和標(biāo)記。該課題組正在將DPAL應(yīng)用到一系列的小分子探針機(jī)理研究和靶點(diǎn)識(shí)別的工作中。(Gang Li, Ying Liu, Yu Liu, Li Chen, Siyu Wu, Yang Liu, and Xiaoyu LiAngew. Chem. Intl. Ed. 2013, 52, 9544-9549.)

???? 這些工作得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部，教育部和北京大學(xué)的資助。