來魯華—劉瑩課題組在炎癥相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)藥物設(shè)計領(lǐng)域取得進展
該課題組建立了多種人類細胞中的AA代謝網(wǎng)絡(luò)模型，利用所發(fā)展的針對疾病相關(guān)分子網(wǎng)絡(luò)尋找最優(yōu)控制方案的計算方法，給出了AA代謝網(wǎng)絡(luò)的多種調(diào)控方案（PLoS Compt. Biol. 2007, 3:523；Mol. Syst. Biol. 2008, 4:228），其中一些方案被實驗驗證具有比單靶標藥物更好的治療效果。他們發(fā)展了一系列多靶標藥物設(shè)計方法，并成功地發(fā)現(xiàn)了多種雙靶標抑制劑（J. Med. Chem. 2008, 51:7882；J. Med. Chem. 2011,54:3650；J. Med. Chem. 2012, 55:2597；Eur. J. Med. Chem. 2013, 59:160；J. Chem. Inf. Model. 2014, 54:1235等）。
傳統(tǒng)中藥包含有多種不同有效成分，通過與多個靶標相互作用來達到對疾病生物網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的效果，這與基于系統(tǒng)物學的多靶標調(diào)控策略不謀而合。利用已建立的炎癥網(wǎng)絡(luò)數(shù)學模型與分子對接方法，該課題組揭示了多種中藥材與中藥方劑抗炎效用的分子機制（Mol. Biosyst. 2013,9:2696；Mol. Biosyst. 2013,9:1931）。
用激活劑上調(diào)關(guān)鍵靶標的活性也能達到治療疾病的目的，但如何有針對性地設(shè)計靶標的激活劑富有挑戰(zhàn)性。該課題組發(fā)展了蛋白質(zhì)別構(gòu)效應(yīng)分子的發(fā)現(xiàn)策略，成功設(shè)計出15-脂氧合酶的激活劑（J. Med. Chem., Articles ASAP, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01011）。此類激活劑不僅促進內(nèi)源性抗炎分子的生成，而且組合AA代謝網(wǎng)絡(luò)的其它靶標抑制劑一起用藥時能更有效地調(diào)控整個AA代謝網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)。北京大學化學與分子工程學院已畢業(yè)的研究生孟虎博士為文章第一作者。
相關(guān)研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會、北京大學和北大-清華生命科學聯(lián)合研究中心的資助。
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