余志祥課題組利用他們發(fā)展的[3+2+1]反應和[5+1]反應兩次實現(xiàn)了藥物分子加蘭他敏（Galanthamine）的合成
時間：2021-04-06 16:30:02學院：化學與分子工程學院學校：北京大學
加蘭他敏【(-)-Galanthamine】是從石蒜科植物Galanthus woronowii中分離得到的一種具有獨特四環(huán)結構的生物堿。該生物堿具有顯著的生物學活性，對人體內乙酰膽堿酯酶具有十分顯著的抑制作用，而且該抑制作用具有可逆性，可以調節(jié)乙酰膽堿受體的表達，從而達到改善記憶及認知功能的目的，其在臨床上可以用來治療早老年性癡呆癥(阿爾茨海默氏癥)。由于加蘭他敏在自然界中的提取物種稀少、提取代價昂貴，而且在相關天然植物資源中的含量有限，從而吸引了全球許多化學家開始通過化學合成的方式來合成此類生物堿。
像加蘭他敏分子一樣，許多天然產(chǎn)物和藥物分子中具有不同大小的環(huán)系結構，合成這些復雜分子常遇到的挑戰(zhàn)之一是如何高效構建這些環(huán)系結構。針對這一科學問題，化學院余志祥課題組的一個主要研究方向是發(fā)展新的合成不同分子環(huán)系結構的成環(huán)反應，并應用和推廣這些成環(huán)反應來解決天然產(chǎn)物和藥物分子的合成上的一些挑戰(zhàn)性課題。到目前為此，余志祥課題組發(fā)展了系列合成不同環(huán)系的新反應，可以用于合成含有四元、五元、六元、七元和八元環(huán)的分子，從而為化學家合成天然產(chǎn)物和藥物分子提供了新的合成工具。余志祥課題組已將 [5+2+1]反應應用于asteriscanolide和hirsutene等多個天然產(chǎn)物的合成，充分體現(xiàn)了新反應在有機合成上的應用。
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余志祥課題組所發(fā)展的[3+2+1]反應(乙烯基環(huán)丙烷作為三碳組分，烯烴或炔烴作為二碳組分，一氧化碳作為一碳組分)和[5+1]反應(乙烯基環(huán)丙烷或聯(lián)烯基環(huán)丙烷作為五碳組分，一氧化碳作為一碳組分)可以被用來合成不同取代的六元碳環(huán)。其中[3+2+1]反應可被用于具有橋頭四級碳的5/6和6/6并環(huán)體系的構建，而[5+1]反應可被用于合成環(huán)己烯酮。為了體現(xiàn)這兩個反應在天然產(chǎn)物和藥物分子合成上的應用前景，余志祥課題組分別利用它們作為關鍵反應，兩次實現(xiàn)了對加蘭他敏分子的形式合成。
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2015年，余志祥課題組利用Rh催化的[3+2+1]反應來構筑加蘭他敏分子中的ABC三環(huán)骨架，并引入橋頭四級碳原子（來自于乙烯基環(huán)丙烷的乙烯基部分）。該合成是從鄰甲氧基苯酚和烯丙醇出發(fā)，通過Mitsunobu反應/Claisen重排/[3+2+1]反應得到了ABC三環(huán)骨架，隨后通過Pictet-Spengler環(huán)化完成了加蘭他敏分子形式上的全合成（J. Org. Chem., 2015, 80, 1952）。?
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最近，余志祥課題組發(fā)展了Rh催化的聯(lián)烯基環(huán)丙烷和一氧化碳的[5+1]反應，并將其作為關鍵反應來完成加蘭他敏的不對稱合成。從簡單原料出發(fā)，經(jīng)五步轉化得到聯(lián)烯基環(huán)丙烷。通過Rh催化的[5+1]反應得到加蘭他敏的C環(huán)。隨后通過CBS還原，引入手心中心。最后通過Mitsunobu反應/AIBN引發(fā)的自由基關環(huán)，得到ABC環(huán)系，從而在形式上完成了加蘭他敏的不對稱合成（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5945）。
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以上工作進展被X-MOL化學平臺以行業(yè)資訊的形式進行了報道（http://www.x-mol.com/news/2698）。可以預見，全世界將有更多的科學家利用余志祥課題組所發(fā)展的各種成環(huán)反應來實現(xiàn)他們的目標導向和功能導向的復雜分子的合成。
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