雷曉光課題組發(fā)展新型糖脂類探針并揭示該類分子的抗炎機制
時間：2021-04-06 16:27:02學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光課題組在 Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上發(fā)表了題為“Exploring the binding proteins of glycolipids with bifunctional chemical probes”的文章，通過發(fā)展和利用新型雙功能分子探針揭示了糖脂單半乳糖甘油二酯（MGDG）的抗炎作用機制。
非遺傳編譯的生物分子，如糖類、脂質(zhì)等，在生命活動中起著重要的作用，除了作為細胞結(jié)構(gòu)的重要組成成分外，還發(fā)揮著重要的信號調(diào)控作用，但對其調(diào)控機制的研究一直是該領(lǐng)域的難點。雷曉光實驗室一直致力于內(nèi)源性脂類、糖脂類分子的生物功能研究；為了更好地揭示脂類分子的生物功能及其作用機制，他們近期發(fā)展了一類新穎的探針設(shè)計策略。該方法的主要特點是在需要研究的脂類分子中引入含有光親和基團和端炔基團的雙功能非天然脂肪酸，其中光親和基團diazirine經(jīng)紫外光照射可以使脂類分子和相互作用的蛋白發(fā)生共價相互作用，而端炔基團可以通過點擊化學(xué)反應(yīng)對靶蛋白進行熒光定位和純化鑒定。他們以糖脂MGDG為例對該方法的可行性進行了探索。
MGDG是一種重要的糖脂，研究發(fā)現(xiàn)MGDG具有很好的抗炎活性。此前有報道稱，MGDG可以通過抑制P38的磷酸化而產(chǎn)生抗炎活性，但是對于MGDG的直接作用靶點并沒有明確的報道。為了研究MGDG的抗炎作用機制，揭示其靶蛋白，雷曉光實驗室將上述雙功能脂肪酸引入到了MGDG的不同位置?；钚詼y試顯示在MGDG的sn-2脂肪鏈上的修飾對其活性影響很小。研究人員進一步地用此活性光親和探針結(jié)合化學(xué)生物學(xué)的研究手段，發(fā)現(xiàn)了MGDG是通過拮抗TLR4產(chǎn)生抗炎活性。計算機模擬顯示MGDG通過與已知的TLR4/MD-2拮抗劑Eritoran以類似的結(jié)合模式產(chǎn)生抗炎活性。通過與Eritoran的競爭結(jié)合實驗，他們證明了MGDG確實是通過相同的結(jié)合模式產(chǎn)生拮抗作用。而與Eritoran不同的是，基于計算機模擬，MGDG可以與TLR4的F440, F463, L444, K388和Q436產(chǎn)生疏水相互作用。進一步地生化研究顯示TLR4的F440和F463對于MGDG和TLR4的結(jié)合起著至關(guān)重要的作用。此前也有報道稱TLR4的F440和F463在LPS誘導(dǎo)炎癥過程中起著非常重要的作用。由此他們推斷，除了與Eritoran有著相同的結(jié)合模式以外，MGDG在治療膿毒癥等炎癥性疾病方面可能有著很好的治療前景。
該工作證明此類新型雙功能探針設(shè)計策略具有一定的普適性，通過在不同的糖脂及其他含有脂肪酸的脂類分子中引入這種雙功能脂肪酸，可以廣泛地應(yīng)用于其靶點發(fā)現(xiàn)及生物作用機制研究。
雷曉光實驗室博士研究生劉曉輝與董婷為該論文的共同第一作者，北生所黃牛實驗室為該工作的計算模擬實驗提供了幫助。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部、和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608827/epdf
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