神經(jīng)科學(xué)研究所伊鳴/萬有團(tuán)隊在Cell Reports 發(fā)文揭示自發(fā)性疼痛的高級中樞機(jī)制
疼痛是最常見的臨床癥狀之一。組織損傷早期的急性疼痛對個體的生存有重要的警示和保護(hù)意義，但持續(xù)存在的慢性疼痛包含自發(fā)性疼痛、溫度和機(jī)械刺激導(dǎo)致的誘發(fā)痛敏、負(fù)性情緒和認(rèn)知功能障礙等多種行為異常。流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性痛發(fā)病率高達(dá)19%，嚴(yán)重影響患者工作能力和生活質(zhì)量。自發(fā)性疼痛是慢性痛患者最重要的主訴，臨床上主要通過“視覺模擬評分法（VAS）”進(jìn)行評估。然而，由于我們難以和動物直接交流，使得動物模型上的疼痛機(jī)制研究多集中于誘發(fā)痛，而非臨床意義更大的自發(fā)痛。這也是諸多在動物模型上效果顯著的新型鎮(zhèn)痛藥屢屢在臨床試驗中失敗的重要原因之一。腦功能成像研究初步提示，經(jīng)典的“痛矩陣”腦區(qū)主要與誘發(fā)痛相關(guān)，而自發(fā)痛更多伴隨邊緣系統(tǒng)腦區(qū)功能變化，提示二者機(jī)制可能有所不同?？傮w而言，自發(fā)痛的高級中樞機(jī)制尚不清楚。
2019年11月5日，來自北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的伊鳴研究員和萬有教授團(tuán)隊在Cell Reports雜志上在線發(fā)表題為Spontaneous pain disrupts ventral hippocampal CA1-infralimbic cortex connectivity and modulates pain progression in rats with peripheral inflammation的研究文章。該項研究通過長時程監(jiān)測慢性炎癥痛大鼠的行為和電生理變化，發(fā)現(xiàn)腹側(cè)海馬CA1-邊緣下皮層通路（vCA1-IL）與自發(fā)性痛行為特異性相關(guān)。
該研究首先觀測了模型大鼠在整個炎癥痛病程中的多個維度的行為特征。發(fā)現(xiàn)大鼠自發(fā)疼痛、誘發(fā)痛敏和負(fù)性情緒等行為在病程中具有獨(dú)特的時間分布：自發(fā)痛主要出現(xiàn)于造模后早期（9天內(nèi)），誘發(fā)痛更加持久（造模后21天內(nèi)），而焦慮樣行為出現(xiàn)于模型晚期（造模后14天左右）。
其次，研究組通過自由活動大鼠在體電生理記錄技術(shù)，長期檢測vCA1-IL通路在整個炎癥痛病程中的功能特征，發(fā)現(xiàn)兩個腦區(qū)的電生理變化（包括功能連接度的降低、神經(jīng)元放電率的下降、對傷害性刺激的反應(yīng)性改變等）僅在大鼠自發(fā)疼痛持續(xù)的時間段內(nèi)（9天內(nèi)）最為顯著。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在這一時間段內(nèi)，自發(fā)痛程度也與電生理改變程度正相關(guān)，而應(yīng)用臨床常用的鎮(zhèn)痛藥布洛芬在緩解大鼠自發(fā)痛的同時逆轉(zhuǎn)了上述的電生理變化。這些證據(jù)提示，vCA1-IL通路的功能性異常與慢性炎癥中的自發(fā)痛行為高度相關(guān)。
進(jìn)而，研究組利用光遺傳學(xué)與化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)挽救vCA1-IL通路的功能異常，發(fā)現(xiàn)炎癥痛大鼠的自發(fā)疼痛行為顯著減輕。并且，在自發(fā)痛行為明顯的時間段內(nèi)持續(xù)激活該通路，不但減輕自發(fā)痛，同時加速誘發(fā)痛敏的恢復(fù)并避免負(fù)性情緒的出現(xiàn)，從而縮短整個炎癥疼痛病程。
最后，研究組發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量降低與自發(fā)痛行為和vCA1-IL通路功能變化相關(guān)。通過遺傳學(xué)方法特異性上調(diào)vCA1-IL通路BDNF表達(dá)可以有效逆轉(zhuǎn)該通路電生理功能異常，減輕大鼠的自發(fā)疼痛，并促進(jìn)慢性炎癥痛的整體恢復(fù)。
前期研究提示，海馬與前額葉皮層活動與認(rèn)知功能下降是臨床發(fā)生慢性痛的重要危險因素。本項研究揭示了這一臨床現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)與自發(fā)痛特異性相關(guān)的神經(jīng)通路，并為慢性疼痛的基礎(chǔ)研究與臨床治療開辟了新思路。
伊鳴/萬有團(tuán)隊近年來在973項目、國家自然科學(xué)基金、北京自然科學(xué)基金等資助下，一直從事疼痛的高級中樞機(jī)制研究，于Journal of Neuroscience、Pain等期刊發(fā)表系列論文。本項研究代表了該方向的最新進(jìn)展。
北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的博士研究生馬龍雨和中國科學(xué)院心理研究所的博士后岳路鵬為本文的共同第一作者，伊鳴研究員和萬有教授為共同通訊作者。
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