楊吉春課題組在糖尿病及血管病變發(fā)病機(jī)制研究中取得系列重要進(jìn)展
糖尿病已成為嚴(yán)重危害我國國民健康的重大疾病，急需對(duì)其發(fā)病機(jī)制展開更深入研究以尋找新的干預(yù)策略。胰島功能障礙和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生的核心環(huán)節(jié)。楊吉春教授課題組的前期研究揭示FAM3A 是一個(gè)新線粒體蛋白，其促進(jìn)ATP合成并抑制ROS生成。FAM3A誘導(dǎo)釋放的ATP作用于細(xì)胞膜上的P2受體，進(jìn)而以非胰島素依賴途徑激活Ca2+-CaM (Calmodulin)-PI3K-Akt通路抑制肝臟糖異生。FAM3A還激活A(yù)MPK通路，抑制脂質(zhì)合成并增加肝臟脂質(zhì)氧化。肥胖時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子NFE2被游離脂肪酸激活后，通過誘導(dǎo)miR-423-5p表達(dá)進(jìn)而抑制FAM3A表達(dá)，導(dǎo)致高血糖及肝臟脂質(zhì)沉積。此外，F(xiàn)AM3A是核受體PPARγ的一個(gè)新靶基因，其介入了PPARg對(duì)糖脂代謝的調(diào)控過程。ATP合酶β亞基（ATPSβ）是線粒體ATP合酶的催化亞基，糖尿病發(fā)生時(shí)，肝臟ATPSβ表達(dá)下降與ATP含量下降及糖脂代謝異常相關(guān)。在肥胖小鼠肝臟過表達(dá)ATPSβ能提高線粒體質(zhì)子回流速率、提高ATP合成、降低膜電位抑制ROS生成，從而緩解糖尿病和脂肪肝。FAM3A促進(jìn)ATP合成與上調(diào)ATPSβ表達(dá)有關(guān)（Diabetes2017；Hepatology2014;Diabetes 2014; Biochim Biophys Acta 2013）。
FAM3A也高表達(dá)于人及動(dòng)物胰島β細(xì)胞中，且在糖尿病發(fā)生時(shí)顯著降低。特異敲除β細(xì)胞FAM3A基因后，小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素合成分泌障礙。在胰島β細(xì)胞中，F(xiàn)AM3A-ATP-P2受體通路促使CaM入核，作為FOXA2的轉(zhuǎn)錄共激活因子，誘導(dǎo)PDX1及胰島素基因表達(dá)。肥胖時(shí)，F(xiàn)AM3A被miR-423-5p抑制，導(dǎo)致胰島素合成分泌障礙。（FASEB J. 2020 Mar;34(3):3915-3931.）。
FAM3A也表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞中，其在促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及血壓調(diào)節(jié)中也起重要作用。肥胖時(shí)，重要糖代謝組織中FAM3A表達(dá)被抑制，促使血糖升高。高血糖導(dǎo)致血漿血管緊張素II（AngII）及同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，其在血管平滑肌細(xì)胞中通過激活HSF1-PPARg信號(hào)軸誘導(dǎo)FAM3A表達(dá)，刺激細(xì)胞由收縮表型向增殖表型轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致高血壓及心血管重構(gòu)。在高血壓患者及動(dòng)物的動(dòng)脈平滑肌層中，HSF1-PPARg-FAM3A信號(hào)軸被顯著激活。FAM3A-ATP-P2受體通路在糖代謝組織中被抑制，但在血管平滑肌中被激活，是糖尿病血管病變發(fā)生的重要新機(jī)制（Circulation Research. 2020 Apr 13. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315558. [Epub ahead of print]）。
很顯然，激活代謝組織中的FAM3A表達(dá)，是糖尿病及其并發(fā)癥治療的潛在干預(yù)策略。藥物篩選發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥多慮平在肥胖小鼠肝臟及棕色脂肪組織中通過激活轉(zhuǎn)錄因子HNF4a誘導(dǎo)FAM3A表達(dá)，抑制肝臟糖異生與脂質(zhì)合成并增加棕色脂肪產(chǎn)熱，從而緩解高血糖、脂肪肝及肥胖癥狀。多慮平對(duì)白色脂肪組織及心血管系統(tǒng)中的FAM3A表達(dá)沒有影響。多慮平對(duì)代謝異常的改善作用在敲除FAM3A基因后喪失。顯然，激活糖脂代謝組織中FAM3A表達(dá)是糖尿病及脂肪肝的有效干預(yù)手段。此外，由于糖尿病患者是抑郁癥的高危人群，本研究為優(yōu)先推薦多慮平作為糖尿病合并抑郁癥患者的抗抑郁藥提供了理論基礎(chǔ)（Diabetes2020 ,https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/04/17/db19-1038）
上述課題受到國家自然基金、科技部慢病項(xiàng)目和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目及北京市重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。楊吉春是上述系列研究論文的通訊作者，第一作者為課題組研究生。
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