Protein & Cell丨劉從容/吳聰穎團(tuán)隊(duì)揭示上皮性卵巢癌腹膜腔播散新機(jī)制
上皮性卵巢癌（EOC）是最常見的女性腫瘤致死性疾病，EOC一般缺乏早期癥狀，通常在確診時(shí)已伴有廣泛盆腔種植播散，難以通過手術(shù)完全清除，約65%的患者會(huì)在明確診斷后5年內(nèi)因復(fù)發(fā)和化療耐藥而死亡。與其它腫瘤不同，EOC的轉(zhuǎn)移方式主要是在腹水中漂浮生長和盆腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移。腹膜腔播散通常會(huì)導(dǎo)致EOC的臨床分期增高、腫瘤減滅術(shù)不滿意和患者生存率大幅度下降。因此，臨床迫切需要研究EOC腹膜擴(kuò)散機(jī)制，尋找有效生物標(biāo)記物和敏感治療靶標(biāo)，以此來改善和提高EOC患者預(yù)后及臨床療效。
2020年5月25日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理系/北京大學(xué)第三醫(yī)院病理科劉從容主任醫(yī)師/副教授與北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所吳聰穎研究員合作在Protein & Cell在線發(fā)表了題為“Loss of 4。1N in epithelial ovarian cancer results in EMT and matrix-detached cell death resistance”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)4。1N蛋白對(duì)EOC的惡性生物學(xué)行為具有負(fù)性調(diào)控作用，4。1N缺失會(huì)減少14-3-3的降解并可誘導(dǎo)entosis（細(xì)胞內(nèi)侵）的發(fā)生，借此促進(jìn)EMT和失巢凋亡逃逸，最終上調(diào)EOC的腹膜腔播散能力。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用4。1N過表達(dá)、14-3-3拮抗劑和ROCK抑制劑有望作為EOC治療新策略的備選靶點(diǎn)。
該團(tuán)隊(duì)首先收集268例EOC石蠟組織樣本，運(yùn)用免疫組化檢測(cè)4。1N蛋白表達(dá)情況，并與EOC患者臨床相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)4。1N的蛋白表達(dá)水平在FIGO III期和IV期病例中顯著低于I期病例，Kaplan-Meier生存分析顯示，在本組EOC樣本中，4。1N低表達(dá)組出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著早于高表達(dá)組，4。1N低表達(dá)組的總生存期顯著低于高表達(dá)組。
該研究進(jìn)一步探討了EOC細(xì)胞中4。1N表達(dá)對(duì)EMT生物學(xué)行為的影響，發(fā)現(xiàn)4。1N表達(dá)缺失正性調(diào)控EOC細(xì)胞的EMT分子表型及遷移和侵襲能力；在貼壁培養(yǎng)條件下，4。1N表達(dá)水平對(duì)細(xì)胞凋亡缺乏顯著影響，考慮到EOC細(xì)胞播散進(jìn)入腹腔后將面臨失巢凋亡的挑戰(zhàn)，研究者在模擬細(xì)胞-基質(zhì)失黏附的環(huán)境后，再次檢測(cè)了細(xì)胞的凋亡情況，發(fā)現(xiàn)4。1N的表達(dá)缺失導(dǎo)致EOC細(xì)胞凋亡率顯著降低。
隨后，研究者對(duì)上述生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的研究，首先利用Co-IP/LC-MS/MS、Co-IP、Gst-pulldown和免疫熒光實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)4。1N與14-3-3具有物理上的相互作用，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4。1N在蛋白水平和mRNA水平上均可負(fù)性調(diào)控14-3-3，而這種負(fù)性調(diào)控是通過4。1N促進(jìn)14-3-3的降解引起的，并且4。1N對(duì)EMT和失巢凋亡的調(diào)控依賴于14-3-3。
更有意思的是，研究者在探討4。1N對(duì)EOC細(xì)胞生物學(xué)行為影響的過程中發(fā)現(xiàn)，在失黏附培養(yǎng)條件下，4。1N的表達(dá)缺失可以誘導(dǎo)EOC細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞內(nèi)侵（entosis），即一個(gè)細(xì)胞入侵另一個(gè)相鄰細(xì)胞繼發(fā)形成的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究表明，entosis不會(huì)顯著影響失黏附培養(yǎng)下EOC細(xì)胞的死亡；4。1N表達(dá)與4。1N缺失細(xì)胞之間并沒有通過entosis形成競爭關(guān)系，僅在4。1N缺失的細(xì)胞中高頻發(fā)生；借助entosis的生物學(xué)行為，4。1N缺失細(xì)胞對(duì)喪失基質(zhì)黏附所誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（失巢凋亡）的逃逸能力顯著增加。綜上，4。1N缺失可以通過正向調(diào)控entosis促進(jìn)EOC演進(jìn)的關(guān)鍵步驟-腹膜腔種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
最后，研究者在裸鼠腹腔種植轉(zhuǎn)移模型和EOC患者組織樣本中進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，得出了與上述結(jié)果一致的結(jié)論。
綜上所述，該研究為EOC腹膜腔播散提出了新機(jī)制，也為EOC治療提供了全新思路和備選靶點(diǎn)。
劉從容主任醫(yī)師/副教授和吳聰穎研究員為該論文的通訊作者。王丹丹（博士生）和張樂天（博士生）為該論文的共同第一作者。
原文鏈接https：//link。springer。com/article/10。1007/s13238-020-00723-9
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