冼勛德/劉國慶團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LCAT缺陷倉鼠發(fā)生自發(fā)性動(dòng)脈硬化
2020年10月，北京大學(xué)心血管研究所的冼勛德/劉國慶研究組在美國心臟學(xué)會(huì)會(huì)刊《動(dòng)脈硬化、學(xué)栓和血管生物學(xué)》（Arteriosoclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology）雜志上發(fā)表了研究論文，證明年齡大于18個(gè)月的老齡LCAT缺陷倉鼠在血漿膽固醇沒有增高的條件下發(fā)生了自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化，并表明氧化應(yīng)激增加是導(dǎo)致病變的主要原因。
LCAT(卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)是催化血漿膽固醇酯化的關(guān)鍵酶，參與膽固醇從血漿到肝臟排出的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程。如果LCAT缺乏，血漿好膽固醇HDL將會(huì)大幅降低。盡管膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)對于動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展非常重要，但是LCAT在動(dòng)脈硬化中的作用卻沒有闡明。由于人群研究大多只能表明LCAT與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性關(guān)系，不能建立其間的因果關(guān)系。而實(shí)驗(yàn)研究卻因?yàn)檫x擇不同的動(dòng)物模型而得到了相反的結(jié)果：LCAT轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)脈硬化加重，但LCAT轉(zhuǎn)基因家兔的動(dòng)脈硬化卻減輕。美國兩個(gè)不同的研究組應(yīng)用LCAT敲除小鼠模型，一個(gè)發(fā)現(xiàn)缺乏LCAT的小鼠動(dòng)脈硬化減輕，另一個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化加重。為明確LCAT對動(dòng)脈硬化的影響，他們自主創(chuàng)建了擬人化的LCAT基因敲除倉鼠模型。給LCAT缺陷的倉鼠喂飼高脂飼料三個(gè)月，他們發(fā)現(xiàn)這些倉鼠的主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病變比喂飼高脂飼料的正常倉鼠要增加了近4倍，說明LCAT是一個(gè)保護(hù)性因素，與人類的研究結(jié)果相似。研究論文兩年前在Metabolism雜志上發(fā)表后，即引起了廣泛關(guān)注。
倉鼠和小鼠一樣，正常情況下即使在高齡的自然死亡過程，也不發(fā)生動(dòng)脈硬化。這與人類高齡期主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈都有不同程度的動(dòng)脈硬化病變不同。而小鼠由于脂代謝特點(diǎn)與人類明顯不同，血漿中的膽固醇主要是HDL膽固醇，單純HDL減少或消失的基因工程小鼠模型即使在高齡自然死亡，都不發(fā)生自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化病變。雖然有少數(shù)小鼠模型通過基因修飾導(dǎo)致壞膽固醇（LDL或VLDL-乳糜微粒殘?bào)w）增高，也會(huì)發(fā)生自發(fā)性動(dòng)脈硬化病變，但與人類很多膽固醇并不增高卻發(fā)生冠心病或中風(fēng)的情況是很不一樣的。
該研究結(jié)果和最近發(fā)表在《循環(huán)研究》（Circulation Research）上的結(jié)果相似，都表明在小鼠模型不能重現(xiàn)人類心血管疾病時(shí)，應(yīng)用倉鼠模型卻可以得到很好的解決，進(jìn)一步證明倉鼠是一種在心血管和代謝性疾病擬人化的小動(dòng)物模型，可以彌補(bǔ)當(dāng)前普遍應(yīng)用小鼠模型的不足之處，具有廣闊的應(yīng)用前景。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.120.315265
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