宛新華課題組提出模擬磁選礦的手性分離新策略
1848年，路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）發(fā)現(xiàn)外消旋酒石酸銨鈉鹽能從其飽和溶液中析出互為鏡像的兩種晶體，并根據(jù)晶體形狀的不同，借助鑷子和放大鏡成功地將其分離。這一工作不僅奠定了立體化學(xué)的基礎(chǔ)，而且還衍生了一個(gè)重要的手性分離方法——巴斯德拆分，又稱分級(jí)結(jié)晶拆分。雖然相較于不對(duì)稱合成與色譜分離，結(jié)晶拆分往往被冠以“技術(shù)含量低”或“過時(shí)的技術(shù)”之名，但其操作簡(jiǎn)單、成本低、易于大規(guī)模生產(chǎn)，仍然是目前市場(chǎng)上大部分手性藥物或其中間體生產(chǎn)的重要方法。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)外消旋混合物（conglomerate）的高效拆分，向其過飽和溶液添加某一構(gòu)型對(duì)映體晶種（“優(yōu)先析晶”工藝）或結(jié)晶抑制劑（“逆向析晶”工藝）以調(diào)控結(jié)晶過程是目前采用的主要手段。但是，一次單元操作只能獲得一種對(duì)映體，且為保證目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度，產(chǎn)率一般控制在20%以下。近日，北京大學(xué)宛新華教授及其合作者模擬磁選礦方法，在外消旋混合物立體選擇性結(jié)晶領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，其研究成果于2019年4月29日在《自然-通訊》（2019, 10, 1964; DOI: 10.1038/s41467-019-09997-y）上發(fā)表。
北京大學(xué)宛新華教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合“優(yōu)先析晶”和“逆向析晶”思想，通過合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，制備了一類由兩親性、手性嵌段共聚物與磁性納米粒子共組裝而成的磁性納米拆分劑。 在結(jié)晶過程初期，該納米拆分劑起到抑制劑的作用，延緩與其相同構(gòu)型底物分子的結(jié)晶并將其富集在納米拆分劑周圍，而相反構(gòu)型底物分子的結(jié)晶不受影響；在結(jié)晶過程后期，被富集在納米拆分劑周圍的對(duì)映體分子經(jīng)奧斯瓦爾德熟化成核并誘導(dǎo)該構(gòu)型分子結(jié)晶并包裹納米拆分劑。由此，在一次單元操作中可以先后獲得一種無磁性晶體和一種有磁性晶體，通過外加磁場(chǎng)可以在固體狀態(tài)對(duì)其進(jìn)行高效分離。采用冷卻結(jié)晶和蒸發(fā)結(jié)晶相結(jié)合的方法，可以將單次結(jié)晶產(chǎn)率提高至95%以上，且能保持較高的光學(xué)純度（以天冬酰胺為例，R型ee值為99.2%，S型ee值為95.0%）。此外，通過簡(jiǎn)單的磁場(chǎng)富集便可以回收納米拆分劑，重復(fù)使用多次后仍能保持較好的性能（圖1）。用磁鐵代替巴斯德的放大鏡和鑷子，通過類似磁選礦的方式實(shí)現(xiàn)外消旋體的手性分離具有重要的應(yīng)用前景。北京大學(xué)宛新華教授為該論文的通訊作者，北京大學(xué)博士后葉曦翀博士和德國(guó)萊布尼茲新材料研究所崔家喜博士為共同第一作者。
圖1. 模擬磁選礦的手性拆分示意圖及與其它方法的對(duì)比（A），納米拆分劑的合成路線（B）。
近10年來，北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、高分子化學(xué)與物理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宛新華教授團(tuán)隊(duì)圍繞手性聚合物調(diào)控的立體選擇性結(jié)晶過程開展了一系列研究工作：2014年，報(bào)道了聚合物分子量對(duì)結(jié)晶拆分效果的影響（Polym. Chem. 2014, 5, 1702）；2018年，利用聚合物的最低臨界共溶溫度（LCST），實(shí)現(xiàn)了結(jié)晶抑制劑的高效回收再利用（Chem. Commun. 2018, 54, 2785）；同年，發(fā)現(xiàn)核殼結(jié)構(gòu)聚合物納米抑制劑不僅可以延遲相同構(gòu)型底物分子的結(jié)晶，還可以被選擇性包裹進(jìn)其晶體，從而使得兩種對(duì)映體晶體具有截然不同的物理性質(zhì)（顏色、晶習(xí)等），并利用這一性質(zhì)實(shí)現(xiàn)了兩種對(duì)映體結(jié)晶過程的分離（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8120）。這些工作為磁選法手性分離策略的建立奠定了實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。
研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心和德國(guó)萊布尼茲新材料研究所等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09997-y
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