雷曉光課題組在闡明“超級細(xì)菌”耐藥機(jī)制和開發(fā)潛在新一代抗生素研究中取得進(jìn)展
多重耐藥細(xì)菌，特別是“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)及蔓延已成為威脅人類健康的全球性問題。闡明新的耐藥機(jī)制和開發(fā)克服耐藥性的新一代抗生素是當(dāng)前學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)界共同的迫切需求。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是醫(yī)院內(nèi)常見的感染病原菌，在免疫功能低下的病人中可導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率，世界衛(wèi)生組織早已將其列為“critical priority pathogens”。銅綠假單胞菌是一種革蘭氏陰性菌，其外膜通透性很低，能夠有效阻礙藥物分子進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，對許多臨床重要的抗生素（如氨芐西林、阿莫西林和萬古霉素等）具有天然耐受性，因此是一類名副其實的“超級細(xì)菌”。
近日，雷曉光課題組在《Chemical Science》期刊上發(fā)表了題為“De novo synthesis, structural assignment and biological evaluation of pseudopaline, a metallophore produced by Pseudomonas aeruginosa”的研究論文，首次通過化學(xué)全合成以及天然產(chǎn)物分離獲得了一類對于促進(jìn)銅綠假單胞菌生長和耐藥至關(guān)重要的天然產(chǎn)物分子pseudopaline，并且確定了pseudopaline相對和絕對立體構(gòu)型。在此基礎(chǔ)之上，雷曉光課題組初步探索了pseudopaline的生物活性，證明該分子是一類廣譜的金屬離子螯合劑，可以促進(jìn)銅綠假單胞菌對二價金屬離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收，從而促進(jìn)該細(xì)菌生長和產(chǎn)生耐藥性。最后，雷曉光課題組還合成了pseudopaline-熒光素的偶聯(lián)體，證明了該偶聯(lián)體可以被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入銅綠假單胞菌，從而驗證了利用該天然產(chǎn)物開發(fā)新一代抗生素、例如新型“特洛伊木馬”類型的pseudopaline-抗生素偶聯(lián)體，幫助克服耐藥機(jī)制的可行性。
雷曉光課題組的博士生張健和博士后趙天湖博士、楊榮文博士為該論文的共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者，瑞士羅氏制藥公司創(chuàng)新藥物研發(fā)主管沈宏博士為該研究工作提供了幫助。該工作得到國家自然科學(xué)基金（杰出青年基金、重點項目和創(chuàng)新群體項目）、科技部重點研發(fā)計劃、973項目、北大-清華生命聯(lián)合中心、以及瑞士羅氏制藥公司早期創(chuàng)新藥物研發(fā)項目的資助。楊榮文博士還得到了北大-清華生命聯(lián)合中心優(yōu)秀博士后計劃的資助。目前雷曉光課題組正在與瑞士羅氏制藥工作合作，積極推進(jìn)后期新一代抗生素藥物的開發(fā)。
原文鏈接: https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2019/SC/C9SC01405E
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