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在自然界中，細(xì)菌需要對抗各種逆境環(huán)境，包括高溫、氧化、強(qiáng)酸以及高滲透壓。研究細(xì)菌如何應(yīng)對外在的逆境是微生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。從分子水平來說，逆境響應(yīng)的研究主要關(guān)注鑒定響應(yīng)逆境的各種基因。分子微生物學(xué)家將主要的精力花在研究具體的逆境信號響應(yīng)途徑。然而一些根本的圍繞細(xì)菌逆境生理的問題尚無較好的回答：逆境抑制生長的本質(zhì)原因是什么？細(xì)菌的逆境響應(yīng)如何緩解這個問題？決定細(xì)菌在逆境中存活極限的內(nèi)在限制因素是什么？

在該項研究中，研究者主要關(guān)注一種常見的逆境——氧化脅迫對大腸桿菌的抑制作用。ROS（活性氧）一直擁有廣泛的關(guān)注度，它對于所有類型的細(xì)胞包括細(xì)菌、酵母、植物細(xì)胞以及動物細(xì)胞都可以造成嚴(yán)重的損傷。對于我們?nèi)祟悂碚f，活性氧一直被認(rèn)為與多種影響生命健康的重大疾病如心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎等息息相關(guān)。其中，活性氧被認(rèn)為是介導(dǎo)生物衰老的罪魁禍?zhǔn)字弧．?dāng)各種類型的細(xì)胞（從原核生物到真核生物細(xì)胞）遭遇氧化脅迫時，一個最明顯的表征即為生長抑制。之后，細(xì)胞需要建立逆境響應(yīng)防御體系來清除自由氧，進(jìn)而恢復(fù)生長。然而，當(dāng)氧化脅迫程度較高時，細(xì)胞將無法存活。這里有一個本質(zhì)的生理學(xué)問題尚無較好的回答——決定細(xì)胞耐受氧化脅迫極限的生理學(xué)關(guān)鍵因素是什么？

以大腸桿菌為研究對象，采用定量生物學(xué)手段，該研究對這個重要問題進(jìn)行了深入的剖析。研究首先采用了不同濃度的過氧化氫處理指數(shù)生長中的細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)在低濃度到中等濃度（0-5 mM）的過氧化氫條件下，細(xì)菌生長首先完全停滯，然而經(jīng)過一段遲滯期（lag time）后即可以完全恢復(fù)生長（lag time隨著過氧化氫濃度增加而顯著延長）。然而當(dāng)過氧化氫濃度達(dá)到一個閾值（6 mM）時，此時細(xì)菌生長徹底停滯并失去了恢復(fù)生長的能力。深入的研究表明，過氧化氫脅迫造成了細(xì)菌tRNA的急劇降解，進(jìn)一步導(dǎo)致了核糖體翻譯延伸速率的極大降低（正常條件為17 aa/s，在5 mM條件下可以降低到1 aa/s以下），全局性地抑制了細(xì)菌的逆境防御體系。核糖體翻譯延伸速率的降低導(dǎo)致細(xì)菌合成oxyR regulon相關(guān)逆境響應(yīng)蛋白的顯著滯后。而在閾值濃度下（6 mM），核糖體的翻譯延伸徹底停滯，導(dǎo)致細(xì)菌氧化脅迫防御體系的全局性崩潰，進(jìn)而無法在氧化脅迫中存活。

圖1: 過氧化氫介導(dǎo)的氧化脅迫抑制細(xì)菌的逆境響應(yīng)過程進(jìn)而抑制細(xì)菌的存活

該研究的重要貢獻(xiàn)在于首次揭示了核糖體翻譯延伸過程是決定細(xì)菌能否經(jīng)受氧化脅迫的關(guān)鍵性生理指標(biāo)。以往對逆境生理的研究主要集中在轉(zhuǎn)錄水平的響應(yīng)（比如全局逆境響應(yīng)體系，RpoS regulon），而該項研究是目前為此首次發(fā)現(xiàn)一種特定的逆境可以在翻譯水平抑制細(xì)菌的逆境響應(yīng)過程，證明了細(xì)菌維持核糖體“速度”的重要生理性意義。

該研究是微生物定量與合成生物學(xué)實(shí)驗室今年第二次在Nucleic Acids Research發(fā)文，此前3月27號，課題組發(fā)表了題為題為“Growth suppression by altered (p)ppGpp levels results from non-optimal resource allocation in Escherichia coli”的研究論文，揭示了“魔斑”(p)ppGpp對細(xì)菌生長、蛋白質(zhì)翻譯與基因表達(dá)的全局調(diào)控作用。該項研究也延續(xù)了該課題組過去在核糖體翻譯效率控制領(lǐng)域的系列重要進(jìn)展。在以往的研究中，他們對大腸桿菌進(jìn)行了有史以來最為系統(tǒng)的翻譯延伸效率的定量研究，系統(tǒng)界定了決定翻譯效率的三個關(guān)鍵指標(biāo)即翻譯延伸速率、核糖體含量以及活性核糖體比例三者與生長速率的關(guān)系及控制模式（Dai et al 2017 Nature Microbiology）；建立了一種簡單方便的核糖體翻譯延伸速率的定量方法（Zhu et al 2016 Nucleic Acids Research）并揭示了高滲脅迫對細(xì)菌蛋白質(zhì)翻譯效率的抑制模式（Dai et al 2018 mBio）；在這些工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步形成了細(xì)菌生長與核糖體合成、蛋白質(zhì)翻譯效率內(nèi)在聯(lián)系的理論預(yù)測模型（Zhu & Dai 2018 Critical Rev Microbiol）。

相關(guān)文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz467/5498755

https://academic.oup.com/nar/article/47/9/4684/5420536?searchresult=1

https://www.nature.com/articles/nmicrobiol2016231

https://academic.oup.com/nar/article/44/20/e155/2607980?searchresult=1

https://mbio.asm.org/content/9/1/e02375-17

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/1040841X.2018.1425672?journalCode=imby20