最新研究成果 | 腫瘤免疫療法新突破 | 清華大學藥學院廖學斌課題組及其合作團隊揭示KDM5A可激活抗腫瘤免疫和免疫檢查點阻斷
2020年9月9日清華大學藥學院廖學斌課題組及其合作團隊在《Science Translational Medicine》雜志上在線發(fā)表了題為“增強KDM5A和TLR活性可有效提高免疫檢查點阻斷劑的治療效果（Enhancing KDM5A and TLR activity improves the response to immune checkpoint blockade）”的研究論文，該工作證實了KDM5A激活與PD-(L) 1阻斷聯(lián)合可作為一種新的癌癥治療策略。
1.腫瘤免疫療法——免疫檢查點阻斷的難點攻破
PD-(L) 1免疫檢查點阻斷是一種有效的腫瘤免疫治療方法，這種方法為癌癥病人提供了顯著的臨床效果。但是，大部分癌癥患者對免疫檢查點阻斷劑都沒有陽性反應。因此，探尋有效的聯(lián)合治療方法或有效的預測性生物標記物（biomarker），才能進一步擴大anti-PD-1治療的陽性反應率。
越來越多的研究表明，組蛋白（去）甲基化酶可以影響PD-(L)1免疫治療的反應率。組蛋白H3K4me3去甲基化酶KDM5A在多種腫瘤中均有表達，但其是否與免疫治療相關(guān)，尚不清晰。因此，研究團隊以此為基礎進行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)KDM5A能夠促進腫瘤細胞PD-L1的表達，KDM5A激活劑（D18）和PD-1抗體聯(lián)用對多種腫瘤（murine models）有很好的治療效果。
2.KDM5A如何激活抗腫瘤免疫和免疫檢查點阻斷
研究階段一
研究團隊首先證明了KDM5A gene signature與接受PD-(L) 1治療的黑色素瘤患者的生存期的呈正相關(guān)性。作者通過分析已有的RNA-seq數(shù)據(jù)（黑色素瘤樣本），定義了一個8基因的KDM5A gene signature，并以此預測分析黑色素瘤病人對PD-1治療的反應效果。分析發(fā)現(xiàn)，KDM5A的表達與接受PD-1治療的腫瘤患者的生存率呈正相關(guān)，且KDM5A gene signature可以作為免疫治療的一個有效的biomarker。作者嘗試將腫瘤細胞進行KDM5A過表達，并聯(lián)合PD-1抗體治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療的效果良好，在小鼠模型上得到了進一步的驗證。
A-B.基于KDM5A表達的GSEA分析；C. KDM5A gene signature; D. 黑色素瘤病人的KDM5A signature-scores；E. KDM5A gene signature及其他biomarker的AUC值；F. 黑色素瘤病人的生存率分析。
研究階段二
隨后研究團隊探討了KDM5A對腫瘤細胞PD-L1調(diào)控的分子機制。通過對MC38 WT和KDM5A KO細胞的RNA-Seq和蛋白質(zhì)組學結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)KDM5A KO顯著降低PI3K-AKT-S6K1信號通路的激活，ChIP-PCR結(jié)果表明KDM5A可直接結(jié)合與PTEN的啟動子區(qū)（靠近轉(zhuǎn)錄起始點約3kb）。因此，KDM5A通過PTEN- PI3K-AKT-S6K1信號軸介導腫瘤細胞PD-L1的表達。
研究階段三
研究團隊利用實驗室已有的小分子庫進行KDM5A activator的篩選。由此得到一個小分子藥物D18，不僅可以顯著上調(diào)KDM5A和PD-L1的表達，而且還可作為TLR7/8的激活劑。隨后，作者在多種腫瘤模型（MC38，4T-1，B16和Ag104Ld）中進行了D18和PD-1抗體聯(lián)合治療的效果驗證（圖2），并闡述了其免疫學機制。該結(jié)果表明D18可作為潛在有效的PD-(L) 1抗體聯(lián)合治療劑，會使之前對于PD-1抗體不敏感的腫瘤也能有治療效果。
A-F. D18與anti-PD-1聯(lián)合用藥在小鼠腫瘤模型（MC38，4T-1，B16和Ag104Ld）中的治療效果
綜上所述，研究團隊首先對KDM5A增強抗腫瘤免疫和免疫檢查點阻斷相關(guān)機制進行了全面的研究。首次提出了KDM5A通過PI3K-AKT-S6K1信號軸調(diào)控腫瘤細胞PD-L1的表達，進而提高腫瘤細胞對PD-1抗體治療的Response，延長癌癥患者的生存期。同時，設計篩選出了KDM5A的小分子激活劑（D18），作為潛在有效的PD-(L) 1抗體聯(lián)合治療劑主要通過兩面機制：（1）激活TLR7/8信號通路；（2）上調(diào)PD-L1的表達。KDM5A gene signature可作為潛在有效的PD-1抗體治療的生物標志物。
本文的共同通訊作者為清華大學藥學院廖學斌教授、清華大學醫(yī)學院免疫學研究所胡小玉教授、加州大學圣地亞哥分校（UCSD）王巍教授，以及新澤西理工學院（NJIT）Wei Zhi教授。藥學院已出站博士后王亮亮，藥學院已出站博士后高燕，杜克大學醫(yī)學中心神經(jīng)外科研究員張高，以及藥學院2017級在讀博士生李丹為該文章共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、清華-北大生命聯(lián)合中心博士后基金、羅氏博士后基金、清華大學藥學院技術(shù)平臺和北京市人腦保護高精尖中心的資助，在此一并致謝。
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