陳鵬與林堅團隊合作發(fā)展銅催化的生物正交斷鍵反應
近日，北京大學化學與分子工程學院陳鵬與林堅團隊合作，在《美國化學會會刊》（Journal of the American Chemical Society）上發(fā)表題為 “Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications” 的論文， 報道了基于銅催化的新型生物正交斷鍵反應。利用該反應，他們實現(xiàn)了抗體偶聯(lián)藥物的可控釋放、細胞表面的可逆修飾、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆調(diào)控。
利用外源化學手段實現(xiàn)生物大分子的功能調(diào)控，一直以來都是化學生物學的重要研究方向之一。陳鵬課題組長期致力于“活細胞上的化學反應”的開發(fā)與應用，提出并發(fā)展了“生物正交斷鍵反應（Bioorthogonal cleavage reaction）” 這一新反應類型，突破了在活體內(nèi)研究蛋白質(zhì)功能的技術瓶頸，實現(xiàn)了一系列原始創(chuàng)新（Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13）。
在最新發(fā)表的工作中，陳鵬課題組設計并開發(fā)出了“雙取代炔丙基/銅試劑”這一新的“生物正交反應對”，將生物正交斷鍵反應從“末端脫籠”拓展至“分子內(nèi)剪切”，顯示了諸多潛在的應用價值。例如，他們設計了一種“無痕可切割連接臂”，并與林堅團隊合作制備了基于氨基和酚羥基的可控釋放型抗體偶聯(lián)藥物（Cleavable ADCs），成功實現(xiàn)了對癌細胞的選擇性殺傷。同時，這一切割技術還可用于對細胞表面蛋白的可逆修飾。最后，他們還將雙取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸體系，通過定向進化和遺傳密碼子擴展技術，將側(cè)鏈保護的賴氨酸和酪氨酸成功引入到目標蛋白質(zhì)當中，實現(xiàn)了細胞表面受體與配體相互作用的精準調(diào)控。
該進展將銅介導的生物正交反應從常用的化學偶聯(lián)拓展至“化學剪切”，具有重要的應用價值。同時, 該工作首次將炔丙基官能團拓展為無痕可切割連接臂，在蛋白質(zhì)化學脫籠的基礎上，實現(xiàn)了蛋白質(zhì)的可控釋放，進一步拓寬了生物正交斷鍵反應的應用范圍，豐富了人們在活細胞內(nèi)實時、動態(tài)調(diào)控蛋白質(zhì)功能的手段。
北京大學前沿交叉學科研究院博士研究生汪欣、化學與分子工程學院博士研究生劉衍軍和樊新元副研究員是該論文的并列第一作者；陳鵬教授和林堅副研究員是共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部、北京分子科學國家研究中心、生物有機與分子工程教育部重點實驗室和北大-清華生命科學聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833
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