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籠狀單萜吲哚生物堿因其復雜多樣的結構特點和重要的生物活性而持續(xù)受到合成化學家和藥物學家的廣泛關注。(+)-Alstonlarsine A 是上海藥物所岳建民院士團隊從我國海南的糖膠樹中分離的一種具有全新結構的籠狀單萜吲哚生物堿。結構上，(+)-Alstonlarsine A 含有在生物堿中此前未見報道的四氫吡咯烷和哌啶與吲哚并環(huán)庚烷同時呈橋式連接的核心骨架，以及在 Strychnine 型生物堿中罕見的 C5-C20 連接。值得注意的是，在 (+)-Alstonlarsine A 這一小巧而緊湊的骨架中，同時存在螺環(huán)和橋環(huán)及多種并環(huán)結構。此外，這種獨特的 7/6/5 三環(huán)核心骨架上含有五個手性中心，其中兩個是鑲嵌在非常擁擠的七元環(huán)上的全碳季碳中心。分子結構的復雜性導致 (+)-Alstonlarsine A 的全合成極具挑戰(zhàn)，因此需要發(fā)展新的合成方法和策略。

北京大學深圳研究生院化學生物學與生物技術學院翟宏斌課題組長期致力于具有復雜結構的籠狀單萜吲哚生物堿的全合成研究。此前已完成 Akuammiline 類生物堿 (–)-Aspidophylline A（Org. Lett. 2017, 19, 1650?1653）、(–)-Picrinine、(–)-Scholarisine C、(+)-5-β-Methoxyaspidophylline （Org. Lett. 2021, 23, 6836-6840）和蕊木屬（Kopsia）吲哚生物堿 (+)-Arboridinine（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7147?7154）等的不對稱全合成；近期成功實現(xiàn)了籠狀單萜吲哚生物堿 (+)-Alstonlarsine A 的首次不對稱全合成，相關成果發(fā)表于《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10.1021/jacs.2c06518）。

在該全合成研究中，從已知化合物出發(fā)，利用金屬鈀/手性自適應配體的催化體系，實現(xiàn)了2-甲基環(huán)戊烯丙醇碳酸酯與丙二酸酯衍生物的不對稱烯丙基烷基化（AAA 反應），并構建了 C15 位的手性中心，解決了該研究領域中一個長期存在的挑戰(zhàn)；首次利用 INOC [3+2] 構建吲哚并環(huán)庚烷骨架，并通過 C15 位的立體化學誘導新生成的C20位全碳季碳的立體化學，該方法也為其它含有吲哚并環(huán)庚烷骨架的天然產(chǎn)物和藥物分子的合成提供了一種新的策略；最后使用Interrupted Pictet-Spengler Reaction (IPSR) 從具有平面結構的反應前體一步構建了目標分子的三維籠狀結構，以總步驟 13 步反應完成了籠狀單萜吲哚生物堿 (+)-Alstonlarsine A 的首次不對稱全合成。

該工作由北大深研院翟宏斌教授課題組研究生姚軍軍同學、丁芮同學和蘭州大學陳小明研究員等人共同完成。該研究得到了國家自然科學基金、深圳灣實驗室開放研究項目和廣東省科學技術項目等的大力支持。