焦寧/宋頌研究團隊在缺電子芳烴的親電鹵化修飾領(lǐng)域取得新進展
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7月15日，J. Am. Chem. Soc.在線發(fā)表我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室焦寧/宋頌團隊研究論文。該研究利用商業(yè)可得的磺酸催化劑，六氟異丙醇作為溶劑，實現(xiàn)了缺電子芳烴的鹵化修飾反應(yīng)，為芳基鹵化物的合成和先導(dǎo)藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供了新策略。
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，鹵原子的引入能顯著提高藥物成藥性，鹵素是僅次于碳、氫、氧、氮，存在于藥物分子中最多的元素，目前超過 40%的上市小分子藥物中含有鹵素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。活性分子中引入鹵原子后往往能夠改善分子的成藥性，鹵化反應(yīng)也成為藥物研發(fā)的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此開發(fā)新型的鹵化方法用于藥物分子的合成和修飾具有非常重要的意義。芳烴化合物的親電鹵化反應(yīng)是一種制備芳基鹵化物的有效方法。雖然這一反應(yīng)從19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來就廣泛地應(yīng)用于芳基鹵化物的制備中，缺電子芳烴的親電鹵化反應(yīng)卻是一個長期的挑戰(zhàn)性問題。由于缺電子芳環(huán)上帶有的吸電子取代基（比如硝基、三氟甲基、酯基等），這些芳烴的反應(yīng)活性被極大地抑制。一個世紀(jì)以來，化學(xué)家們發(fā)展了諸多的方法來解決這一挑戰(zhàn)性難題（圖1A）。這些方法往往需要在加入過量的強酸或路易斯酸來提高親電試劑的活性，限制了這一類反應(yīng)的底物范圍、合成應(yīng)用和官能團的耐受性。許多在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在的官能團，比如羥基、醛基、酯基等均無法在過去的反應(yīng)條件中被兼容?；谏鲜龅奶魬?zhàn)性問題，本文實現(xiàn)了首例催化的缺電子芳烴的鹵化反應(yīng)。簡單溫和的反應(yīng)條件、良好的官能團耐受性讓本方法成功應(yīng)用于藥物分子的后期鹵化修飾反應(yīng)（圖1B）。
圖1? 本文工作概述
該催化體系能夠被應(yīng)用于多種藥物分子的后期鹵化修飾中（圖2）。對于高脂血癥藥物氯貝特和非諾貝特、抗生素類藥物奧硝唑和甲硝唑、抗糖尿病藥物吡格列酮、非甾體類抗炎藥氟比洛芬、抗驚厥藥盧非酰胺、非甾體類抗雄激素藥比卡魯胺等上市藥物的修飾改造都能以較好的區(qū)域選擇性和收率獲得對應(yīng)的鹵化修飾產(chǎn)物。該反應(yīng)為缺電子芳烴的后期鹵化修飾提供了一條有效的途徑。
圖2? 鹵化反應(yīng)在藥物修飾中的應(yīng)用
論文共同第一作者為北京大學(xué)藥學(xué)院2016級本科生王偉琎和北京大學(xué)藥學(xué)院2018級碩士研究生楊小雪，通訊作者為焦寧教授和宋頌研究員，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、北京市科技新星計劃、國家自然科學(xué)基金委等項目資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c06440
【作者簡介】
王偉琎，藥學(xué)院2016級本科生，2017年起加入焦寧/宋頌研究團隊進行科研訓(xùn)練，研究興趣為綠色、高選擇性鹵化和氮化反應(yīng)，2020年在北京大學(xué)獲得藥學(xué)學(xué)士學(xué)位，目前在洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)攻讀博士學(xué)位。在校期間曾獲得國家獎學(xué)金、“張禮和院士-浙江醫(yī)藥”獎學(xué)金等榮譽。
楊小雪，藥學(xué)院2018級碩士研究生，研究方向為綠色，高選擇性的鹵化反應(yīng)，2021年獲得北京大學(xué)碩士研究生學(xué)位，目前在重慶市沙坪壩區(qū)市場監(jiān)督管理局工作。在校期間曾獲得國家獎學(xué)金、優(yōu)秀科研獎等榮譽。
宋頌，北京大學(xué)藥學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師。2007-2012年在南開大學(xué)獲得有機化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：周其林教授）；2013-2015年在北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧教授團隊進行博士后研究；2015年8月加入北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系。研究領(lǐng)域為選擇性鹵化反應(yīng)和（硫）醇類化合物的高效官能團化反應(yīng)。以第一作者或通訊作者身份在Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上發(fā)表多篇研究論文。開發(fā)的鹵化方法具有廣泛的應(yīng)用價值，成功用于活性分子的鹵化修飾、藥物的合成工藝研發(fā)以及天然產(chǎn)物和光電材料的合成中。
焦寧教授長期致力于綠色化學(xué)、藥物合成的綠色化、基于代謝類疾病的新藥發(fā)現(xiàn)研究，在1）氧化反應(yīng)；2）氮化反應(yīng)；3）鹵化反應(yīng)等研究中取得了一系列創(chuàng)新性的成果，提出了簡單碳?xì)浠衔锏戏磻?yīng)的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應(yīng)的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應(yīng)實現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創(chuàng)新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素、扁豆毒素、青藤堿等藥物和天然產(chǎn)物的后期高效修飾提供了有效方法；獲批發(fā)明專利10 余項；以責(zé)任作者在Science、Nature、Nat. Chem.、Nat. Catal.等雜志發(fā)表論文180余篇，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。
天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 供稿
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