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7月15日，昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院許敏教授課題組、靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院代紹興副教授研究團(tuán)隊、南方醫(yī)科大學(xué)左大明教授研究團(tuán)隊以及香港大學(xué)袁碩峰教授研究團(tuán)隊合作首次發(fā)現(xiàn)并合成新型倍半萜衍生物PAC5，通過激活抗病毒新靶標(biāo)hnRNPA2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，異質(zhì)核核糖核蛋白A2B1），抑制體內(nèi)外乙肝病毒（HBV）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的重要研究成果，以題為“A hnRNPA2B1 agonist effectively inhibits HBV and SARS-CoV-2 Omicronin vivo”（異質(zhì)核核糖核蛋白A2B1激動劑有效抑制乙肝病毒和新型冠狀病毒奧密克戎變種的體內(nèi)感染）的研究長文在《Protein & Cell》（蛋白與細(xì)胞）（中科院雙一區(qū)Top期刊，影響因子15.328）發(fā)表。

病毒性疾病是重大公共衛(wèi)生問題。乙型肝炎病毒（HBV）已經(jīng)奪走了數(shù)百萬人的生命，COVID-19大流行正在造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失和數(shù)百萬人死亡。HBV是一種慢性病毒性疾病，其主要挑戰(zhàn)是消除HBV共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）并減少抗原載量，特別是乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。而COVID-19的主要挑戰(zhàn)是SARS-CoV-2具有免疫逃避能力和不斷出現(xiàn)的遺傳變異。疫苗產(chǎn)品是預(yù)防HBV和SARS-CoV-2感染的有效手段，但不能用于臨床治療。因此發(fā)現(xiàn)具有廣譜抗病毒活性的新型化合物和新靶標(biāo)蛋白對于開發(fā)對慢性和急性病毒性疾病的治療新藥尤為重要。

許敏教授課題組基于云南省民族民間藥物資源，從抗HBV民族藥中發(fā)現(xiàn)并通過構(gòu)效優(yōu)化獲得了天然新型倍半萜衍生物PAC5，可有效治療HBV和SARS-CoV-2感染，并通過化學(xué)生物學(xué)手段證明PAC5是新靶標(biāo)異質(zhì)核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）的首個小分子激動劑。hnRNPA2B1是病原體DNA的核傳感器，在抗病毒先天免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，具有非常重要的生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)PAC5在HepG2.2.15，HepG2（用PBSK-rtM204I轉(zhuǎn)染），HepAD38細(xì)胞和患有HBV感染的原代人肝細(xì)胞中均顯示顯著抑制HBV活性。在HBV感染的兩種不同小鼠模型中，PAC5能清除HBV cccDNA并降低HBV相關(guān)抗原表達(dá)，口服PAC5也顯著改善了倉鼠模型中SARS-CoV-2感染引起的肺損傷，并顯著抑制了病毒感染。通過設(shè)計生物素探針和熒光探針揭示PAC5是hnRNPA2B1的高選擇性和強效激動劑，hnRNPA2B1是抗病毒免疫治療的新的潛在藥物靶點。

PAC5有望被開發(fā)成為宿主靶向的廣譜抗病毒藥物（HDAs）。研究團(tuán)隊正在洽談引入外部資本及合作團(tuán)隊，加快推進(jìn)PAC5抗病毒1.1類原始創(chuàng)新藥的臨床轉(zhuǎn)化。

該研究成果由昆明理工大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、香港大學(xué)和格里菲斯大學(xué)等機構(gòu)合作完成。南方醫(yī)科大學(xué)左大明教授和博士研究生陳宇，香港大學(xué)蔡建飄為并列第一作者。昆明理工大學(xué)為第一單位，生科院許敏教授為通訊作者，靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院代紹興副教授，南方醫(yī)科大學(xué)左大明教授和香港大學(xué)袁碩峰教授為共同通訊作者。研究工作受到國家自然科學(xué)基金、云南省科技廳Ronald院士工作站、云南省教育廳天然藥物化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊和昆明理工大學(xué)學(xué)術(shù)青藍(lán)人才項目等項目的資助。

昆明理工大學(xué)許敏教授研究團(tuán)隊長期致力于西南民族藥/中藥中藥物資源分子的高效發(fā)現(xiàn)和識別，組裝和構(gòu)效優(yōu)化，并以此為探針分子，揭示靶標(biāo)蛋白及其作用機制。已構(gòu)建云南省藥物資源分子庫、探索了抗病毒和干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病新天然分子快速發(fā)現(xiàn)新策略、天然片段的智能拆分和雙極性分子快速組裝新技術(shù)、靶標(biāo)蛋白垂釣新方法等。

昆明理工大學(xué)代紹興研究團(tuán)隊圍繞“小分子精準(zhǔn)調(diào)控蛋白質(zhì)功能”的這一關(guān)鍵科學(xué)問題開展研究，利用化學(xué)生物信息學(xué)和人工智能等工具，整合疾病的多組學(xué)數(shù)據(jù)，開展疾病的靶點識別和新藥物發(fā)現(xiàn)。以傳統(tǒng)中草藥和天然產(chǎn)物為出發(fā)點，開發(fā)了一系列針對多種疾?。▊魅炯膊?、癌癥、神經(jīng)退行性疾病等）和多種靶點的活性化合物預(yù)測方法和平臺。

原文鏈接：https://academic.oup.com/proteincell/advance-article-abstract/doi/10.1093/procel/pwac027/6645057