暨南大學(xué)吳建國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)表長(zhǎng)篇綜述文章闡述缺氧信號(hào)在人類健康和疾病防治中的作用及展望
暨南大學(xué)病原微生物研究院吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)于2021年8月18日，在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（影響因子38.104）雜志上發(fā)表了題為“HIF-1α promotes SARS-CoV-2 infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19”“HIF-1α促進(jìn)新冠病毒感染和加重新冠患者炎癥反應(yīng)”的研究文章。揭示了缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）在新冠病毒感染誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥反應(yīng)中的重要功能及其作用機(jī)制。
在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)成員受雜志的邀請(qǐng)撰寫了題為“Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics”“缺氧信號(hào)在人類健康和疾病防治中的作用及展望”的長(zhǎng)篇綜述文章。2022年7月7日，文章在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志上正式發(fā)表。
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氧是人體不可缺少的物質(zhì)，細(xì)胞維持氧的平衡來(lái)確保正常的生理功能。在氧氣正常的條件下，人體細(xì)胞消耗氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)合成能量ATP；氧還參與了細(xì)胞各種關(guān)鍵的生化反應(yīng)。在氧氣缺乏的情況下，人體細(xì)胞激活一系列信號(hào)通路，包括：缺氧誘導(dǎo)因子、能量代謝途徑以及細(xì)胞應(yīng)激通路等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)缺氧的應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞對(duì)低氧反應(yīng)的核心分子是缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），HIF信號(hào)通路具有感知細(xì)胞缺氧導(dǎo)致的代謝變化、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等功能。HIF信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括：心腦血管疾病、代謝疾病、組織炎癥以及感染性疾病等。HIF通路的發(fā)現(xiàn)，解釋了細(xì)胞如何感知氧的變化、介導(dǎo)下游的信號(hào)通路，提供了防治人類疾病的新靶點(diǎn)。
綜述文章全面闡述了缺氧信號(hào)通路的激活與調(diào)控機(jī)制，系統(tǒng)探討了缺氧信號(hào)通路在人類健康和疾病發(fā)生中的功能和機(jī)制，深入總結(jié)了缺氧信號(hào)通路作為調(diào)控健康和疾病的治療靶點(diǎn)、展望了開(kāi)發(fā)防治缺氧信號(hào)相關(guān)疾病藥物的新策略。
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文章首先介紹了HIF的發(fā)現(xiàn)歷史（圖1），詳盡闡述了HIF的生物學(xué)功能及其介導(dǎo)的信號(hào)通路（圖2），重點(diǎn)描述了HIF調(diào)控代謝、細(xì)胞增殖、糖酵解、免疫應(yīng)答、病原感染、腫瘤發(fā)生等的機(jī)制（圖3）。
?圖1.?缺氧信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的歷史
?圖2.?缺氧信號(hào)通路的基本原理與其它信號(hào)通路的交叉與相作
圖3.?缺氧信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)功能
作者總結(jié)了與人類重要疾病（包括：代謝性疾病、傳染性疾病、腫瘤、心血腦血管疾病以及退行性病變等）相關(guān)的缺氧信號(hào)通路；闡述了新冠肺炎與缺氧信號(hào)的相關(guān)性，提出了缺氧信號(hào)通路與新冠肺炎發(fā)生密切相關(guān)（圖4）；概述了HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制（圖5）。
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圖4.?HIF-1α介導(dǎo)的缺氧信號(hào)在COVID-19中的作用
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圖5.?HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制
此外，文章對(duì)基于缺氧的靶向防治腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病和傳染性疾病等進(jìn)行了詳細(xì)介紹，指出HIF-1是缺氧途徑的核心元素（圖6）。
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圖6. 人類重點(diǎn)疾病中靶向缺氧信號(hào)的藥物
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圖7. 靶向缺氧信號(hào)傳導(dǎo)的治療策略
關(guān)于目前人們對(duì)缺氧信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)也在文章中做了綜合性評(píng)價(jià)。文章指出HIF-1α是防治缺氧相關(guān)疾病藥物靶標(biāo)的首選分子，臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)藥物都是基于調(diào)控HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄水平、調(diào)控HIF-1α蛋白的穩(wěn)定性、改變HIF-1α蛋白的酶活性等。同時(shí)建議用HIF-1α作為新藥的靶點(diǎn)時(shí)，必須考慮其組織和疾病的特異性，因?yàn)?/span>HIF-1α和下游基因在不同組織中的功能可能有所不同。隨著更廣泛、系統(tǒng)和深入的開(kāi)展缺氧相關(guān)疾病的研究以及多學(xué)科交叉研究（包括：結(jié)構(gòu)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)等），將為進(jìn)一步揭示HIF-1α的新功能和新機(jī)制、為防治缺氧相關(guān)疾病提供更多的理論依據(jù)和藥物靶標(biāo)。
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暨南大學(xué)病原微生物研究院教授吳建國(guó)和佛山病原微生物研究院研究員萬(wàn)品為共同通訊作者，暨南大學(xué)病原微生物研究院副教授羅震、博士后田明富和佛山病原微生物研究院副研究員楊戈為論文的共同第一作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01080-1.
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暨南大學(xué)病原微生物研究院
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