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近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博課題組在Angewandte Chemie International Edition上發(fā)表題為“Radiotherapy-Induced Cleavage of Quaternary Ammonium Groups Activates Prodrugs in Tumors”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，芳香季銨頭基（Quaternary Ammonium Groups）可以在臨床相關(guān)的低劑量輻射下實現(xiàn)在試管以及活體水平上的剪切反應(yīng)，釋放三級胺類活性物質(zhì)。作者利用該反應(yīng)，成功實現(xiàn)了放療驅(qū)動的腫瘤選擇性季銨化前藥激活。

圖1. 放療射線介導(dǎo)的腫瘤內(nèi)季銨化前藥的釋放策略

放化療聯(lián)用療法作為腫瘤一線治療手段，可以顯著提升患者預(yù)后，但是聯(lián)合療法帶來的毒副作用限制了該領(lǐng)域的進一步發(fā)展。因此，如何利用放療射線發(fā)展腫瘤選擇性的化療前藥激活，解決臨床重大問題是劉志博課題組近些年來的研究焦點之一?；谒椊饪梢援a(chǎn)生多種高反應(yīng)活性粒子（如羥基自由基，氫自由基，水合電子等）這一原理，劉志博課題組于2020年首次報道基于羥基自由基氧化介導(dǎo)的活體剪切化學(xué)策略(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)。然而由于腫瘤內(nèi)部的乏氧以及還原環(huán)境，該策略在活體治療中的效果并不理想。近日，該課題組報道的輻射介導(dǎo)的氮氧化物還原策略(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21, 9458)，作者充分利用了腫瘤微環(huán)境中輻射化學(xué)產(chǎn)額較高的水合電子，實現(xiàn)對芳胺和氮雜環(huán)的有效還原。為了進一步拓寬水合電子介導(dǎo)的反應(yīng)的底物普適性，劉志博課題組將目光聚焦在常見的連接子化學(xué)上。

作者前期通過4-二甲氨基芐醇作為連接子，連接熒光報告基團香豆素，通過實驗篩選和計算化學(xué)模擬雙方面優(yōu)化出最佳的反應(yīng)頭基——對乙?；S基季銨頭基。由于胺類官能團廣泛存在于藥物分子設(shè)計中，于是作者設(shè)計并合成了一系列基于FDA批準(zhǔn)的季銨化前藥，并發(fā)現(xiàn)他們可以在放療射線的存在下實現(xiàn)高效的釋放。其中，抗腫瘤藥物卡菲佐米（Carfilzomib）的季銨化藥物被選為模型前藥，在細(xì)胞和活體水平上證實了該放療射線介導(dǎo)的前藥激活策略的有效性。綜上，該工作報道了一種既可以通過連接子化學(xué)釋放伯胺物質(zhì)又可以直接釋放三級胺物質(zhì)的策略，進一步拓寬了輻射剪切反應(yīng)的底物普適性，為未來放化療聯(lián)用的發(fā)展提供了更多的可能。

博士生郭志濱以及2021屆本科生洪涵渝為該文的共同第一作者，劉志博研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京市重點研發(fā)專題、李革-趙寧生命科學(xué)青年研究基金、昌平實驗室、化學(xué)與分子工程學(xué)院以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

原文鏈接?https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205014