中南大學(xué)梁德生團(tuán)隊(duì)在血友病A基因編輯治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展 日期：2022-06-24
近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究中心梁德生課題組在國際頂級(jí)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（即時(shí)IF=36.645）在線發(fā)表血友病A基因編輯治療新策略的研究成果，文章題為“Targeted B-domain deletion restores F8 function in human endothelial cells and mice”（靶向缺失F8基因B區(qū)編碼序列恢復(fù)功能性FVIII表達(dá)）。
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血友病A（hemophilia A, HA）是最常見的遺傳性凝血功能障礙疾病，在男性中發(fā)病率約為1/5000，至今尚無根治方法?；蛑委熡型斡巡?。HA由F8基因突變致功能性的凝血因子VIII（FVIII）缺乏而引起。F8基因長達(dá)186 kb，是已克隆的最大基因之一，目前基于AAV的基因添加策略受限于裝載量小、免疫原性問題及潛在插入突變風(fēng)險(xiǎn)，基因編輯治療可望克服這些瓶頸。FVIII包括3個(gè)A區(qū)，1個(gè)B區(qū)和2個(gè)C區(qū)結(jié)構(gòu)域，有15-26%的重型HA患者致病突變發(fā)生B區(qū)編碼序列（F8-B）中，B區(qū)占FVIII總長的39%，但發(fā)揮凝血功能的FVIII并不包含B結(jié)構(gòu)域。課題組基于FVIII結(jié)構(gòu)分析與前期研究基礎(chǔ)提出一種可覆蓋F8-B內(nèi)全部致病突變的“通用型”原位基因編輯治療策略：靶向缺失F8-B從而恢復(fù)功能性FVIII表達(dá)。在F8-B移碼突變的重型HA病人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（HA-iPSCs）中，在F8基因原位靶向缺失F8-B。基因編輯后HA-iPSCs分化的內(nèi)皮祖細(xì)胞（iEPCs）和內(nèi)皮細(xì)胞（iECs）中FVIII的表達(dá)、分泌與活性均得到恢復(fù)，移植iEPCs顯著改善模型小鼠的出血表型。
基因修復(fù)后iECs內(nèi)FVIII表達(dá)得到修正
該研究首次在F8原位實(shí)現(xiàn)F8-B的靶向缺失，并應(yīng)用于HA基因治療研究，為所有F8-B突變的HA患者提供一種通用且高效的基因療法。同時(shí)，在國際上首次證明F8-B靶向缺失的內(nèi)源性FVIII具有凝血功能，為重組B區(qū)缺失型FVIII的臨床應(yīng)用和B區(qū)缺失F8基因治療研究提供理論依據(jù)。
梁德生教授團(tuán)隊(duì)在遺傳病的基因治療研究方面取得了系列原創(chuàng)成果，其中“基因修正血友病A病人iPSCs來源的ECs治療研究”獲法國國家血漿制品集團(tuán)（LFB）資助進(jìn)行FDA臨床試驗(yàn)申請的前期效果評(píng)估；“靶向基因修飾干細(xì)胞治療”目前已進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。
中南大學(xué)博士后胡志青為論文第一作者，梁德生教授和周妙金博士為共同通訊作者，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為唯一完成單位。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金第2批特別資助、湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01016-9
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