最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛課題組揭示免疫“第二信使”cGAMP雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的新機(jī)制
時間：2022-06-04 00:42:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 2022年5月31日，清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛課題組在《Cell Reports》期刊發(fā)表了題為“LL-37 transports immunoreactive cGAMP to activate STING signaling and enhance interferon-mediated host antiviral immunity”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)人類宿主防御肽LL-37是一種高效的cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以通過與cGAMP特異性結(jié)合從而雙向跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP，傳播和放大“第二信使”cGAMP攜帶的免疫信號，進(jìn)而在靶細(xì)胞內(nèi)激活強(qiáng)烈的STING信號以及干擾素介導(dǎo)的宿主抗病毒免疫。這是迄今為止首次發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)溶解性多肽可以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)免疫遞質(zhì)cGAMP，這一發(fā)現(xiàn)揭示了機(jī)體抵御病毒感染的獨(dú)特機(jī)制，同時為困擾人類幾十年的問題“維生素D究竟如何抗病毒”提供了分子機(jī)制方面的新解釋，也為疫苗研發(fā)和免疫治療提供了新靶點(diǎn)和新思路。
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研究背景
? ? ?在哺乳動物天然免疫系統(tǒng)中，來源于腫瘤或微生物的胞質(zhì)DNA可激活cGAS合成第二信使—環(huán)二核苷酸2’, 3’-cGAMP1,2（cGAMP）。cGAMP與STING結(jié)合使其形成二聚體，招募TBK1，磷酸化并激活I(lǐng)RF3，誘導(dǎo)I 型干擾素和其他細(xì)胞因子的表達(dá)。cGAMP-STING免疫信號通路在機(jī)體抗腫瘤和抗感染等過程中發(fā)揮著非常重要的作用。
腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞中的的cGAMP往往需要轉(zhuǎn)移到“旁觀者”細(xì)胞中，從而全局性地調(diào)動STING介導(dǎo)的干擾素反應(yīng)和抗腫瘤/抗病毒免疫。此外，免疫治療中使用的外源cGAMP以及其它一些由細(xì)菌產(chǎn)生的環(huán)二核苷酸（如3’, 3’-cGAMP）也需穿過細(xì)胞膜來激活機(jī)體多細(xì)胞免疫反應(yīng)。然而，由于cGAMP帶負(fù)電且具有高度親水性，導(dǎo)致其很難自發(fā)穿過磷脂雙層進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。因此，研究cGAMP的跨膜運(yùn)輸對闡明宿主免疫防御機(jī)制和改善cGAMP免疫治療效果都具有極其重要的意義。近年來，科學(xué)家逐步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間gap junction3和細(xì)胞膜上陰離子通道蛋白（SLC19A14和LRRC85,6）可以作為cGAMP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。但是，機(jī)體內(nèi)是否存在溶解性的、游離的蛋白或多肽參與cGAMP跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)目前尚不清楚。
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研究過程
? ? ?該研究團(tuán)隊通過大范圍篩選成功鑒定到一條人類細(xì)胞中的游離多肽LL-37可協(xié)助cGAMP進(jìn)入細(xì)胞。LL-37是Cathelicidin抗菌肽家族的唯一人類成員，具有抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)傷口愈合等多種生物學(xué)功能7。研究者發(fā)現(xiàn)，在LL-37的協(xié)助下，cGAMP能夠強(qiáng)烈激活STING信號通路，并誘導(dǎo)大量的IFNβ的產(chǎn)生。LL-37對cGAMP免疫反應(yīng)的促進(jìn)作用甚至高于細(xì)胞溶孔素PFO和細(xì)胞透化劑Digitonin（圖1）。此外，LL-37對于細(xì)菌來源的3’, 3’-cGAMP也具有類似的促進(jìn)作用（見原文Figure S1D）。值得一提的是，LL-37具有極高的熱穩(wěn)定性，80℃高溫處理半小時幾乎不會影響其對cGAMP的免疫促進(jìn)活性（見原文Figure S1B）。這些獨(dú)特的生化特性表明LL-37-cGAMP復(fù)合制劑在免疫調(diào)節(jié)和治療方面具有巨大的潛力。
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? ? ?在哺乳動物天然免疫系統(tǒng)中，來源于腫瘤或微生物的胞質(zhì)DNA可激活cGAS合成第二信使—環(huán)二核苷酸2’, 3’-cGAMP1,2（cGAMP）。cGAMP與STING結(jié)合使其形成二聚體，招募TBK1，磷酸化并激活I(lǐng)RF3，誘導(dǎo)I 型干擾素和其他細(xì)胞因子的表達(dá)。cGAMP-STING免疫信號通路在機(jī)體抗腫瘤和抗感染等過程中發(fā)揮著非常重要的作用。
腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞中的的cGAMP往往需要轉(zhuǎn)移到“旁觀者”細(xì)胞中，從而全局性地調(diào)動STING介導(dǎo)的干擾素反應(yīng)和抗腫瘤/抗病毒免疫。此外，免疫治療中使用的外源cGAMP以及其它一些由細(xì)菌產(chǎn)生的環(huán)二核苷酸（如3’, 3’-cGAMP）也需穿過細(xì)胞膜來激活機(jī)體多細(xì)胞免疫反應(yīng)。然而，由于cGAMP帶負(fù)電且具有高度親水性，導(dǎo)致其很難自發(fā)穿過磷脂雙層進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。因此，研究cGAMP的跨膜運(yùn)輸對闡明宿主免疫防御機(jī)制和改善cGAMP免疫治療效果都具有極其重要的意義。近年來，科學(xué)家逐步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間gap junction3和細(xì)胞膜上陰離子通道蛋白（SLC19A14和LRRC85,6）可以作為cGAMP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。但是，機(jī)體內(nèi)是否存在溶解性的、游離的蛋白或多肽參與cGAMP跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)目前尚不清楚。
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研究過程
? ? ?該研究團(tuán)隊通過大范圍篩選成功鑒定到一條人類細(xì)胞中的游離多肽LL-37可協(xié)助cGAMP進(jìn)入細(xì)胞。LL-37是Cathelicidin抗菌肽家族的唯一人類成員，具有抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)傷口愈合等多種生物學(xué)功能7。研究者發(fā)現(xiàn)，在LL-37的協(xié)助下，cGAMP能夠強(qiáng)烈激活STING信號通路，并誘導(dǎo)大量的IFNβ的產(chǎn)生。LL-37對cGAMP免疫反應(yīng)的促進(jìn)作用甚至高于細(xì)胞溶孔素PFO和細(xì)胞透化劑Digitonin（圖1）。此外，LL-37對于細(xì)菌來源的3’, 3’-cGAMP也具有類似的促進(jìn)作用（見原文Figure S1D）。值得一提的是，LL-37具有極高的熱穩(wěn)定性，80℃高溫處理半小時幾乎不會影響其對cGAMP的免疫促進(jìn)活性（見原文Figure S1B）。這些獨(dú)特的生化特性表明LL-37-cGAMP復(fù)合制劑在免疫調(diào)節(jié)和治療方面具有巨大的潛力。
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圖1.?LL-37促進(jìn)cGAMP強(qiáng)烈激活STING信號通路和干擾素反應(yīng)
圖1.?LL-37促進(jìn)cGAMP強(qiáng)烈激活STING信號通路和干擾素反應(yīng)
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? ? ? 為了進(jìn)一步探究機(jī)體內(nèi)源性LL-37是否也可以發(fā)揮相似的功能，研究者用兩種LL-37誘導(dǎo)劑（維生素D?[VD3]?和丁酸鈉 [SB]）誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37的表達(dá)。結(jié)果表明，在人THP1和Caco2細(xì)胞上，VD3和SB都能夠顯著增強(qiáng)cGAMP介導(dǎo)的STING信號通路的激活。然而，當(dāng)敲除LL-37基因后，VD3和SB對cGAMP免疫反應(yīng)的增強(qiáng)作用完全喪失，表明VD3和SB通過誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37表達(dá)促進(jìn)cGAMP介導(dǎo)的STING信號傳導(dǎo)（圖2）。前人研究表明，人體上皮細(xì)胞、唾液以及感染或炎癥部位的LL-37濃度可達(dá)2-12 μg/ml8,9。該研究團(tuán)隊證明，此生理濃度下的LL-37足以有效促進(jìn)cGAMP誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時強(qiáng)效抑殺G＋和G－致病菌（見原文Figure S2）。
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? ? ? 為了進(jìn)一步探究機(jī)體內(nèi)源性LL-37是否也可以發(fā)揮相似的功能，研究者用兩種LL-37誘導(dǎo)劑（維生素D?[VD3]?和丁酸鈉 [SB]）誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37的表達(dá)。結(jié)果表明，在人THP1和Caco2細(xì)胞上，VD3和SB都能夠顯著增強(qiáng)cGAMP介導(dǎo)的STING信號通路的激活。然而，當(dāng)敲除LL-37基因后，VD3和SB對cGAMP免疫反應(yīng)的增強(qiáng)作用完全喪失，表明VD3和SB通過誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37表達(dá)促進(jìn)cGAMP介導(dǎo)的STING信號傳導(dǎo)（圖2）。前人研究表明，人體上皮細(xì)胞、唾液以及感染或炎癥部位的LL-37濃度可達(dá)2-12 μg/ml8,9。該研究團(tuán)隊證明，此生理濃度下的LL-37足以有效促進(jìn)cGAMP誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時強(qiáng)效抑殺G＋和G－致病菌（見原文Figure S2）。
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圖2. VD3和SB通過誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37表達(dá)促進(jìn)cGAMP介導(dǎo)的STING信號激活
圖2. VD3和SB通過誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37表達(dá)促進(jìn)cGAMP介導(dǎo)的STING信號激活
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? ? ? 接著，該研究團(tuán)隊詳細(xì)解析了LL-37促進(jìn)cGAMP-STING免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。作為一種游離的兩親性陽離子肽，LL-37可以自由穿梭細(xì)胞膜（見原文Figure 4E）。通過設(shè)計精妙的細(xì)胞間cGAMP轉(zhuǎn)移試驗，研究者發(fā)現(xiàn)LL-37不但可以將HEK293T細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的cGAMP跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到培養(yǎng)基中（圖3C），而且可以將該HEK293T細(xì)胞培養(yǎng)基中cGAMP再次高效轉(zhuǎn)運(yùn)到THP1-Lucia ISG細(xì)胞內(nèi)（圖3D）。通過ITC、MST等試驗手段，研究者發(fā)現(xiàn)LL-37通過與cGAMP特異性結(jié)合對cGAMP進(jìn)行跨細(xì)胞膜運(yùn)輸（圖3F）。綜之，LL-37通過與cGAMP結(jié)合雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP。
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? ? ? 接著，該研究團(tuán)隊詳細(xì)解析了LL-37促進(jìn)cGAMP-STING免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。作為一種游離的兩親性陽離子肽，LL-37可以自由穿梭細(xì)胞膜（見原文Figure 4E）。通過設(shè)計精妙的細(xì)胞間cGAMP轉(zhuǎn)移試驗，研究者發(fā)現(xiàn)LL-37不但可以將HEK293T細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的cGAMP跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到培養(yǎng)基中（圖3C），而且可以將該HEK293T細(xì)胞培養(yǎng)基中cGAMP再次高效轉(zhuǎn)運(yùn)到THP1-Lucia ISG細(xì)胞內(nèi)（圖3D）。通過ITC、MST等試驗手段，研究者發(fā)現(xiàn)LL-37通過與cGAMP特異性結(jié)合對cGAMP進(jìn)行跨細(xì)胞膜運(yùn)輸（圖3F）。綜之，LL-37通過與cGAMP結(jié)合雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP。
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圖3. LL-37通過與cGAMP特異性結(jié)合雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP
圖3. LL-37通過與cGAMP特異性結(jié)合雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP
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? ? ? 此外，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)LL-37通過對cGAMP進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增強(qiáng)了宿主的抗病毒免疫反應(yīng)。研究者發(fā)現(xiàn)LL-37強(qiáng)烈促進(jìn)了cGAMP誘導(dǎo)的ISG基因的表達(dá)，包括CXCL10、IFITM1、MX1、Viperin、ISG15和IFIT3（圖4F）。此外，LL-37和cGAMP的組合明顯增加了小鼠血清中的IFNβ和CXCL10水平（圖4G）。與單獨(dú)使用cGAMP或LL-37相比，cGAMP-LL-37能夠更好地緩解HSV-1誘導(dǎo)的小鼠體重下降癥狀（圖4C）。更重要的是，LL-37-cGAMP組合幾乎完全消除了THP1細(xì)胞（圖4A和4B）和小鼠脾臟（圖4D和4E）中的病毒感染。
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? ? ? 此外，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)LL-37通過對cGAMP進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增強(qiáng)了宿主的抗病毒免疫反應(yīng)。研究者發(fā)現(xiàn)LL-37強(qiáng)烈促進(jìn)了cGAMP誘導(dǎo)的ISG基因的表達(dá)，包括CXCL10、IFITM1、MX1、Viperin、ISG15和IFIT3（圖4F）。此外，LL-37和cGAMP的組合明顯增加了小鼠血清中的IFNβ和CXCL10水平（圖4G）。與單獨(dú)使用cGAMP或LL-37相比，cGAMP-LL-37能夠更好地緩解HSV-1誘導(dǎo)的小鼠體重下降癥狀（圖4C）。更重要的是，LL-37-cGAMP組合幾乎完全消除了THP1細(xì)胞（圖4A和4B）和小鼠脾臟（圖4D和4E）中的病毒感染。
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? ? ??圖4. LL-37-cGAMP可以強(qiáng)烈激活宿主抗病毒免疫
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研究表明補(bǔ)充VD3可以增強(qiáng)基于IFNβ的抗病毒反應(yīng)10，并有證據(jù)顯示補(bǔ)充VD3甚至可以緩解新型冠狀病毒SARS-CoV-2誘發(fā)的急性呼吸道綜合征11。盡管早有研究報道VD3能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性LL-37的產(chǎn)生12，但尚不清楚VD3誘導(dǎo)的LL-37表達(dá)與IFNβ介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)之間是否存在聯(lián)系。該研究（見原文Figure S5和S6）證明，VD3通過誘導(dǎo)內(nèi)源LL-37的表達(dá)，促進(jìn)了cGAMP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而高效激活STING信號通路并促進(jìn)IFNβ介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)，解開了這個困擾人類幾十年的謎題。
? ? ? 綜之，該研究首次發(fā)現(xiàn)人類宿主防御肽LL-37可作為cGAMP的轉(zhuǎn)運(yùn)體高效激活STING介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)（圖5），為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和抗感染機(jī)制提供新的見解，并為臨床免疫治療提供了新思路。
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? ? ? 綜之，該研究首次發(fā)現(xiàn)人類宿主防御肽LL-37可作為cGAMP的轉(zhuǎn)運(yùn)體高效激活STING介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)（圖5），為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和抗感染機(jī)制提供新的見解，并為臨床免疫治療提供了新思路。
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圖5. LL-37跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP以激活STING信號通路并增強(qiáng)IFN介導(dǎo)的宿主抗病毒免疫的示意圖
圖5. LL-37跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP以激活STING信號通路并增強(qiáng)IFN介導(dǎo)的宿主抗病毒免疫的示意圖
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? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫序序研究員為該論文通訊作者，張從剛課題組博士后衛(wèi)旭彪和張璐璐為該論文第一作者，張從剛課題組楊銀龍、侯燕飛等多位同學(xué)在該課題實(shí)施過程中提供了大量幫助，清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心為該研究提供了技術(shù)支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（32070875，31970587）、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、中國博士后科學(xué)基金（2021M691812，2021M701923）以及上海東方學(xué)者基金（TP2018045）的資助。
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參考文獻(xiàn)
1. Wu, J.?et al.?Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science?339, 826-830, doi:10.1126/science.1229963 (2013).
2. Gao, P.?et al.?Cyclic [G(2',5')pA(3',5')p] is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cyclic GMP-AMP synthase. Cell?153, 1094-1107, doi:10.1016/j.cell.2013.04.046 (2013).
3. Ablasser, A.?et al.?Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature?503, 530-534, doi:10.1038/nature12640 (2013).
4. Luteijn, R. D.?et al.?SLC19A1 transports immunoreactive cyclic dinucleotides. Nature?573, 434-438, doi:10.1038/s41586-019-1553-0 (2019).
5. Zhou, C.?et al.?Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity?52, 767-U305 (2020).
6. Lahey, L. J.?et al.?LRRC8A:C/E Heteromeric Channels Are Ubiquitous Transporters of cGAMP. Molecular Cell?80, 578-+ (2020).
7. Hancock, R. E., Haney, E. F. & Gill, E. E. The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity. Nat Rev Immunol?16, 321-334, doi:10.1038/nri.2016.29 (2016).
8. Tao, R.?et al.?Salivary antimicrobial peptide expression and dental caries experience in children. Antimicrob Agents Chemother?49, 3883-3888, doi:10.1128/AAC.49.9.3883-3888.2005 (2005).
9. Schaller-Bals, S., Schulze, A. & Bals, R. Increased levels of antimicrobial peptides in tracheal aspirates of newborn infants during infection. Am J Respir Crit Care Med?165, 992-995, doi:10.1164/ajrccm.165.7.200110-020 (2002).
10. Omori-Mizuno, Y.?et al.?Randomized study comparing vitamin D3 and 1alpha-Hydroxyvitamin D3 in combination with pegylated interferon/ribavirin therapy for chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol?30, 1384-1390, doi:10.1111/jgh.12949 (2015).
11. Grant, W. B.?et al.?Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients?12?(2020).
12. Liu, P. T.?et al.?Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science?311, 1770-1773, doi:10.1126/science.1123933 (2006).
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原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/kP6BUdH-EO3LVYEqAOchaA
? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫序序研究員為該論文通訊作者，張從剛課題組博士后衛(wèi)旭彪和張璐璐為該論文第一作者，張從剛課題組楊銀龍、侯燕飛等多位同學(xué)在該課題實(shí)施過程中提供了大量幫助，清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心為該研究提供了技術(shù)支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（32070875，31970587）、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、中國博士后科學(xué)基金（2021M691812，2021M701923）以及上海東方學(xué)者基金（TP2018045）的資助。
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參考文獻(xiàn)
1. Wu, J.?et al.?Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science?339, 826-830, doi:10.1126/science.1229963 (2013).
2. Gao, P.?et al.?Cyclic [G(2',5')pA(3',5')p] is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cyclic GMP-AMP synthase. Cell?153, 1094-1107, doi:10.1016/j.cell.2013.04.046 (2013).
3. Ablasser, A.?et al.?Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature?503, 530-534, doi:10.1038/nature12640 (2013).
4. Luteijn, R. D.?et al.?SLC19A1 transports immunoreactive cyclic dinucleotides. Nature?573, 434-438, doi:10.1038/s41586-019-1553-0 (2019).
5. Zhou, C.?et al.?Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity?52, 767-U305 (2020).
6. Lahey, L. J.?et al.?LRRC8A:C/E Heteromeric Channels Are Ubiquitous Transporters of cGAMP. Molecular Cell?80, 578-+ (2020).
7. Hancock, R. E., Haney, E. F. & Gill, E. E. The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity. Nat Rev Immunol?16, 321-334, doi:10.1038/nri.2016.29 (2016).
8. Tao, R.?et al.?Salivary antimicrobial peptide expression and dental caries experience in children. Antimicrob Agents Chemother?49, 3883-3888, doi:10.1128/AAC.49.9.3883-3888.2005 (2005).
9. Schaller-Bals, S., Schulze, A. & Bals, R. Increased levels of antimicrobial peptides in tracheal aspirates of newborn infants during infection. Am J Respir Crit Care Med?165, 992-995, doi:10.1164/ajrccm.165.7.200110-020 (2002).
10. Omori-Mizuno, Y.?et al.?Randomized study comparing vitamin D3 and 1alpha-Hydroxyvitamin D3 in combination with pegylated interferon/ribavirin therapy for chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol?30, 1384-1390, doi:10.1111/jgh.12949 (2015).
11. Grant, W. B.?et al.?Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients?12?(2020).
12. Liu, P. T.?et al.?Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science?311, 1770-1773, doi:10.1126/science.1123933 (2006).
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