Nature Nanotechnology: 汪貽廣/張強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道高效操控腫瘤細(xì)胞焦亡的新策略
yle="margin-top: 5px; text-indent: 28px; line-height: 25px; text-align: justify;">2022年5月23日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室汪貽廣研究員、張強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在納米領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Nanotechnology在線發(fā)表了最新研究成果“A pyroptosis nanotuner for cancer therapy”（細(xì)胞焦亡納米調(diào)控器用于腫瘤治療）。
細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性壞死模式，在病原體感染、動(dòng)脈粥樣硬化、器官衰竭和腫瘤治療等多種病生理過程中都具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，很多化療藥物和無(wú)機(jī)納米顆粒可以誘導(dǎo)不可控的細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用和生物安全隱患。因此，迫切需要發(fā)展可控的且能特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的納米藥物用于癌癥治療。納米藥物主要以內(nèi)吞方式入胞，經(jīng)歷內(nèi)吞體成熟過程最終進(jìn)入溶酶體。近年來(lái)，雖然已有不少納米藥物能通過靶向溶酶體誘導(dǎo)不同的程序性細(xì)胞死亡，但是內(nèi)吞體成熟通路的各個(gè)階段對(duì)納米藥物激活細(xì)胞死亡信號(hào)通路的影響和調(diào)控效應(yīng)仍未可知。
鑒于此，汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)基于課題組發(fā)展的pH超敏感（ultra-pH-sensitive, UPS）納米技術(shù)平臺(tái)，在國(guó)際上率先建立了一系列不同pH轉(zhuǎn)變點(diǎn)（pHt 5.0–7.0）的納米藥物（ANPS），能夠?qū)?xì)胞內(nèi)早期內(nèi)吞體-晚期內(nèi)吞體-溶酶體通路進(jìn)行多達(dá)10個(gè)階段的劃分，每個(gè)階段pH差異僅0.2個(gè)單位。通過ANPS納米技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)成功地將納米藥物（活性氧）精準(zhǔn)靶向遞送至特定階段的內(nèi)吞細(xì)胞器，并揭示內(nèi)吞體成熟過程對(duì)ROS應(yīng)激所誘導(dǎo)的信號(hào)通路及細(xì)胞殺傷效應(yīng)的影響。
采用該項(xiàng)技術(shù)，汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)吞成熟過程能夠時(shí)空操控納米藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路及細(xì)胞殺傷效應(yīng)，并系統(tǒng)闡明了早期內(nèi)吞體靶向的活性氧通過特異性激活內(nèi)吞體膜上的磷脂酶C信號(hào)通路和下游的Caspase3/GSDME信號(hào)通路，觸發(fā)高效的腫瘤細(xì)胞焦亡；而靶向遞送至晚期內(nèi)吞體和溶酶體階段的活性氧則通過經(jīng)典的溶酶體膜滲透性增加，引起低效率的細(xì)胞凋亡模式。這種通過內(nèi)吞體成熟過程調(diào)控細(xì)胞死亡模式和殺傷效應(yīng)的焦亡納米調(diào)控器在十多種腫瘤細(xì)胞上具有良好的普適性。相對(duì)于晚期內(nèi)吞體和溶酶體靶向的納米顆粒，早期內(nèi)吞體靶向的納米粒在體外和體內(nèi)的抑瘤效果分別能提升40倍和20倍，在多種皮下/原位腫瘤模型上實(shí)現(xiàn)了安全高效的腫瘤治療。該項(xiàng)研究為基于細(xì)胞焦亡納米藥物的合理設(shè)計(jì)和內(nèi)吞體信號(hào)通路的精準(zhǔn)靶向遞送策略奠定基礎(chǔ)。
北京大學(xué)藥學(xué)院汪貽廣研究員、張強(qiáng)教授和系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平研究員為本文的通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院陳斌龍博士（博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃）為論文的第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位。論文工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-022-01125-0
【汪貽廣研究員簡(jiǎn)介】
汪貽廣，北京大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，藥學(xué)院藥劑學(xué)系主任、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI。主要從事智能納米藥物遞送及疾病診療研究，取得了一系列創(chuàng)新性成果，以第一作者或通訊作者在Nat. Mater.、Nat. Nanotech.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Nano Lett.等國(guó)際著名期刊上發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文50余篇。作為負(fù)責(zé)人獲得國(guó)家自然科學(xué)基金“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、北京市自然基金“杰出青年科學(xué)基金”、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。先后獲得2015年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-中恒青年藥劑學(xué)獎(jiǎng)、2017年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-賽諾菲青年生物藥物獎(jiǎng)。目前擔(dān)任中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥劑學(xué)專委會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)納米藥物專委會(huì)委員等。
【張強(qiáng)教授簡(jiǎn)介】
張強(qiáng)，北京大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。張強(qiáng)教授系北京大學(xué)博雅特聘教授，分子藥劑學(xué)與新釋藥系統(tǒng)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，中國(guó)藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)藥學(xué)會(huì)納米藥物專業(yè)委員會(huì)副主任委員，國(guó)家藥典委藥制專業(yè)委員會(huì)副主任，Acta Pharm. Sinica B副主編，Adv. Drug Deliver. Rev.和 J. Control. Releas編委等。長(zhǎng)期從事納米藥物研究，在Nat. Nanotech.、Nat. Commun.、J. Extracellular Vesicles、Adv. Funct. Mater.、Nano Today、ACS Nano、Nano Lett.、Adv. Drug Deliver. Rev.、Biomaterials、J. Control. Release等發(fā)表300多篇SCI論文。負(fù)責(zé)完成創(chuàng)新制劑研究30余項(xiàng)，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利50多項(xiàng)，開發(fā)上市多個(gè)新型釋藥系統(tǒng)，產(chǎn)生重大經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。獲多項(xiàng)國(guó)家與省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)。
天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 供稿
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