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超分子主客體策略增強(qiáng)電子轉(zhuǎn)移的I型光敏劑

光動(dòng)力治療（PDT）具有治療副作用小、選擇性高和幾乎沒(méi)有耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，是近年來(lái)備受關(guān)注的腫瘤治療策略，其利用光敏藥物在特定波長(zhǎng)照射下，敏化分子氧生成活性氧來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的光敏劑大多是通過(guò)能量傳遞生成單線態(tài)氧（1O2）的II型光敏劑，對(duì)氧濃度具有高度的依賴性，而腫瘤的乏氧微環(huán)境中會(huì)嚴(yán)重影響其PDT的療效。與之不同，研究表明通過(guò)電子或質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成活性氧的I型光敏劑對(duì)氧氣依賴性低，即使在乏氧條件下仍然可以高效的殺滅腫瘤細(xì)胞，在光動(dòng)力治療中展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)。

由于能量傳遞和電子轉(zhuǎn)移是競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)程，絕大多數(shù)光敏劑的激發(fā)態(tài)容易通過(guò)能量傳遞途徑失活，如何調(diào)控光敏劑的激發(fā)態(tài)的能量傳遞和電子轉(zhuǎn)移仍極具挑戰(zhàn)。化學(xué)學(xué)院楊清正團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展了一類基于BODIPY的I型光敏劑，通過(guò)合理的分子設(shè)計(jì)，降低光敏劑的激發(fā)三重態(tài)能級(jí)，使其低于敏化氧氣到單線態(tài)氧所需要的能量，從而阻斷光敏劑和分子氧的能量傳遞途徑，專一通過(guò)電子轉(zhuǎn)移的I型光動(dòng)力途徑生成活性氧（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19912–19920）。然而，由于光敏劑的三重激發(fā)態(tài)能量無(wú)法預(yù)測(cè)，該策略用于設(shè)計(jì)I型光敏劑仍然存在困難。如果能通過(guò)合適的策略促進(jìn)激發(fā)態(tài)光敏劑分子的電子轉(zhuǎn)移，則有望實(shí)現(xiàn)通過(guò)I型機(jī)制產(chǎn)生活性氧。

圖1. 主客體分子結(jié)構(gòu)及光誘導(dǎo)活性氧生成過(guò)程。

基于上述背景，本文提出了通過(guò)主客體作用增強(qiáng)電子轉(zhuǎn)移的超分子策略，有效地將傳統(tǒng)的II型光敏劑轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>I型光敏劑。以傳統(tǒng)的可通過(guò)II型PDT機(jī)制生成單線態(tài)氧的碘代BODIPY（G）衍生物作為客體分子，富電子的雙柱[5]芳烴(BP5A)作為大環(huán)主體和電子給體，制備了超分子聚合物光敏劑(HG)。主客體相互作用拉近了BODIPY與柱芳烴的距離，從而增強(qiáng)了柱芳烴到BODIPY的電子轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步和分子氧作用通過(guò)I型機(jī)制生成O2?? （圖1），即使在乏氧條件下，也可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞。利用主客體作用成功地將II型光敏劑轉(zhuǎn)換為I型光敏劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)I型機(jī)制和II型機(jī)制的有效調(diào)控。

客體分子G和大環(huán)主體分子BP5A形成的超分子聚合物通過(guò)微乳法制備得到的超分子光敏劑具有均勻穩(wěn)定的形貌，優(yōu)異的穩(wěn)定性。選用ABDA和DHE分別作為單線態(tài)氧和超氧陰離子自由基的專一指示劑對(duì)體系生成的活性氧進(jìn)行了表征，證實(shí)了組裝以后的超分子光敏劑可以有效敏化分子氧生成超氧陰離子自由基，而未組裝的光敏劑單體只能生成單線態(tài)氧而不能生成超氧陰離子自由基。利用自由基捕獲劑BMPO結(jié)合順磁共振檢測(cè)到了超氧陰離子自由基加成后的特征信號(hào)峰，進(jìn)一步證實(shí)了超氧陰離子自由基的生成。上述結(jié)果表明通過(guò)主客體組裝的策略，可以有效地將生成單線態(tài)氧的II型光敏劑轉(zhuǎn)變?yōu)樯沙蹶庪x子自由基的I型光敏劑。

圖2. a）超分子光敏劑的SEM圖像；b) ABDA的吸收變化曲線；c) DHE的熒光變化曲線；d) 以BMPO為超氧捕獲劑通過(guò)ESR檢測(cè)超氧陰離子自由基。

從主體分子BP5A到客體分子G的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移是HG通過(guò)I型光動(dòng)力機(jī)制生成超氧陰離子自由基的決定性步驟。本文利用循環(huán)伏安法測(cè)定了電子給體和電子受體的氧化電位，進(jìn)一步結(jié)合它們的吸收光譜，計(jì)算得到它們的HOMO能級(jí)和LUMO能級(jí)，通過(guò)能級(jí)分析表明，當(dāng)化合物G被光激發(fā)后，BP5A HOMO軌道上的電子可以轉(zhuǎn)移到G*的HOMO軌道生成G??，然后再將電子轉(zhuǎn)移到O2生成O2??。進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，該超分子光敏劑即使在乏氧條件下，也可以有效生成超氧陰離子自由基，表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性。

圖3. a, b）化合物G和BP5A的循環(huán)伏安圖；c)化合物G和BP5A的HOMO能級(jí)和LUMO能級(jí)示意圖。

綜上所述，本文提出的主客體對(duì)電子轉(zhuǎn)移增強(qiáng)的超分子策略，成功地將已知的II型光敏劑轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>I型光敏劑。這種簡(jiǎn)單、高效、通用的策略，為開(kāi)發(fā)高效的I型光敏劑提供了新思路。

北京師范大學(xué)為第一完成單位。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、化學(xué)學(xué)院的資助和支持。相關(guān)成果以題為“A host–guest strategy for converting the photodynamic agents from a singlet oxygen generator to a superoxide radical generator”發(fā)表在《Chemical Science》上。文章第一作者為北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士生滕坤旭，通訊作者為楊清正教授。

原文連接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/sc/d2sc01469f