中南大學生命科學學院等合作揭示阿苯達唑增強抗腫瘤免疫的新機制 日期：2022-05-21
近日，中南大學生命科學學院與湘雅醫(yī)院合作在腫瘤免疫治療專業(yè)期刊Journal for immunotherapy of cancer（IF=13.75）在線發(fā)表題為Albendazole induces immunotherapy response by facilitating ubiquitin-mediated PD-L1 degradation的原創(chuàng)性論著。該研究首次報道ABZ能顯著增強小鼠抗腫瘤免疫并下調(diào)腫瘤PD-L1表達，并揭示了ABZ通過下調(diào)UBQLN4促進腫瘤PD-L1泛素化降解的分子機制。同時，該研究提出ABZ聯(lián)合新型免疫檢查點CD73抑制劑有效治療黑素瘤與肺癌的新策略，并闡明UBQLN4/PD-L1是評估抗PD-1治療療效的有效預測分子。
近十年間免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在惡性腫瘤治療中取得革命性進展，并顯示出良好的臨床療效。但隨著ICIs的廣泛應用和深入研究，結(jié)果顯示ICBs療法在黑素瘤、肺癌等多種實體瘤的臨床治療中總體響應率僅約40%。因此，從現(xiàn)有臨床藥物中篩選ICIs聯(lián)合免疫治療劑并揭示其潛在分子機制是實現(xiàn)快速臨床應用與轉(zhuǎn)化的高效策略。阿苯達唑（Albendazole，ABZ）是FDA批準的對人類和動物低毒性的廣譜抗寄生蟲藥，已報道ABZ在多種癌細胞類型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在一項包含36例多種惡性實體腫瘤患者的I期臨床試驗中ABZ顯示出良好的抗腫瘤效果。此外，ABZ治療可激活寄生蟲感染的小鼠和人類患者免疫反應。然而，ABZ在抗腫瘤免疫中的功能和潛在機制尚不清楚。
在該研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)ABZ顯著抑制黑素瘤和肺癌免疫健全小鼠模型中腫瘤生長，增加腫瘤浸潤CD8+ T細胞數(shù)量與活性，并顯著下調(diào)腫瘤PD-L1表達。細胞水平同樣顯示ABZ能夠降低黑素瘤、肺癌等多種腫瘤細胞PD-L1的蛋白水平，并在腫瘤細胞和T細胞體外共培養(yǎng)時增強T細胞腫瘤殺傷效果。進一
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圖：Albendazole與CD73抑制劑聯(lián)合治療增強抗腫瘤免疫模式圖
步機制研究中，該團隊通過免疫沉淀-質(zhì)譜（IP-MS）等系列分子生物學方法闡明UBQLN4與PD-L1相互作用并穩(wěn)定PD-L1蛋白水平，而ABZ通過下調(diào)UBQLN4促進泛素介導的PD-L1降解。臨床前研究表明ABZ能協(xié)同增強新型免疫檢查點CD73基因缺失或特異性抑制劑（APCP）在黑素瘤與肺癌免疫健全小鼠模型中的抗腫瘤效果。最后，通過生物信息學分析以及回顧性分析抗PD-1單抗治療黑素瘤患者樣本，發(fā)現(xiàn)高表達UBQLN4和PD-L1與抗PD-1單抗治療患者響應度、PFS和OS呈正相關(guān)。綜上所述，該研究報道了ABZ增強抗腫瘤免疫新功能并揭示其調(diào)控腫瘤PD-L1水平的新機制，提供了用于評估臨床抗PD-1治療療效潛在預測靶點（UBQLN4/PD-L1），為腫瘤免疫聯(lián)合治療提供了新策略。
中南大學生命科學學院博士研究生朱林、湘雅醫(yī)院博士匡欣薇和張冠雄為本論文并列第一作者。中南大學生命科學學院劉靜教授、湘雅醫(yī)院陳翔教授、劉洪教授、荔輝特聘副研究員以及湖南大學生物學院葉茂教授為該論文共同通訊作者。該研究受到科技部國家重點研發(fā)項目、國家自然科學基金重點課題等基金資助
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