最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組應(yīng)邀發(fā)表多篇綜述文章闡述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重要生理和藥理功能
時間：2022-05-17 18:42:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 近期，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組受邀發(fā)表多篇綜述文章闡述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重要生理和藥理功能，有力推動了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究領(lǐng)域的發(fā)展。其中多個文章被評為優(yōu)秀影響力論文 ( High Impact Paper)和入選ESI高影響力論文，現(xiàn)將部分文章介紹如下：
? ? 1.?藥學(xué)院已畢業(yè)博士生宋文欣作為第一作者在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta Pharmaceutica Sinica B )上發(fā)表題為“免疫細(xì)胞中的溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是重要的代謝門控”(Solute carrier transporters: the metabolic gatekeepers of immune cells)的綜述文章，入選2021年APSB優(yōu)秀影響力論文 (2021 APSB High Impact Paper)。溶質(zhì)載體 (SLC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有許多重要的生理功能，包括在免疫系統(tǒng)中協(xié)調(diào)復(fù)雜的信號來支持不同免疫細(xì)胞的增殖、分化和效應(yīng)功能以起到應(yīng)對腫瘤或者外來感染的保護(hù)作用。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)不同的代謝途徑和不同代謝物的平衡水平來調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)。GLUT1 和 GLUT3 介導(dǎo)的葡萄糖的攝取增加能維持 T 細(xì)胞活化并促進(jìn)其分化。在進(jìn)入炎癥部位后CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞亞群分別通過 SLC15A2 和 MCT1 (SLC16A1) 內(nèi)化高濃度的外乳酸。SLC1A5 或 SLC38A1 共轉(zhuǎn)運(yùn)極化的谷氨酰胺和通過 SLC7A5-SLC3A2 復(fù)合物(也稱為 CD98)交換的亮氨酸能通過直接和間接機(jī)制促進(jìn) mTORC1 的激活，從而調(diào)節(jié) T 細(xì)胞代謝和 Th1 和 Th17 亞群的細(xì)胞分化（圖1）。在這篇綜述中，我們總結(jié)了免疫細(xì)胞中重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和功能，它們對于免疫細(xì)胞在病理?xiàng)l件下的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
圖1.T細(xì)胞活化過程中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。
研究鏈接:
1.?Solute carrier transporters: the metabolic gatekeepers of immune cells
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383519309360?via%3Dihub
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? ? 2.?藥學(xué)院2019級博士生胡誠亮作為第一作者在《亞洲藥學(xué)科學(xué)》（Asian Journal of Pharmaceutical Sciences ）上發(fā)表題為“大腦中溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理和藥理功能”（The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications）的綜述文章，該文章作為封面文章入選我校ESI高影響力論文。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與眾多腦內(nèi)生理過程，如能量代謝、谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)（圖2）、血腦屏障功能的維持。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還參與大腦疾病的進(jìn)程，如癲癇、阿爾茨海默癥、帕金森病、自閉癥等。另外，調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能可以輔助藥物在大腦的運(yùn)輸過程，促進(jìn)藥物更好的進(jìn)入血腦屏障以及轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞。因此，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腦內(nèi)的作用和調(diào)控受到越來越多研究人員的關(guān)注。截止到目前，已確認(rèn)287個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因在腦內(nèi)表達(dá)，其中71個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。我們總結(jié)了腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和功能以及和疾病的聯(lián)系，并討論了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為作藥物靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用。
圖2. 谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。
研究鏈接:
2.?The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1818087619309079?via%3Dihub?
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? ? 3.?藥學(xué)院2021級博士生盛琳琳和已畢業(yè)碩士生羅琪為共同第一作者在美國藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)會官方雜志《藥物代謝與處置》(Drug Metabolism and Disposition)特刊《新時代的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白科學(xué)》（New Era of Transporter Science）上發(fā)表題為“炎癥和自身免疫中的氨基酸溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”(Amino Acid Solute Carrier Transporters in Inflammation and Autoimmunity) 的綜述文章。溶質(zhì)載體 (SLC) 是一組膜通道，可以運(yùn)輸氨基酸、蛋白質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的組成部分。在這篇綜述中，我們總結(jié)了 SLC 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與炎癥和免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系，特別是 SLC1 家族成員和 SLC7 成員。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC1A1、SLC1A2 和 SLC1A3主要在大腦中表達(dá)，它們有助于防止谷氨酸興奮性毒性，對多發(fā)性硬化癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病有重要的作用（圖3）。陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC7A1 (CAT1) 是 T 細(xì)胞重要的精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白， SLC7A2 (CAT2) 對先天免疫至關(guān)重要。SLC 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與炎癥和自身免疫之間的聯(lián)系有助于更好地去了解疾病的潛在機(jī)制并提供新的潛在治療途徑。
圖3. SLC1A1, SLC1A2和SLC1A3在CNS中的作用。
研究鏈接:
3.?Amino Acid Solute Carrier Transporters in Inflammation and Autoimmunity
https://dmd.aspetjournals.org/content/early/2022/02/12/dmd.121.000705?
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? ? 4.?藥學(xué)院2020級博士生趙靖宇和王亞棋共同第一作者在《腫瘤學(xué)前沿》（Frontiers in Oncology）雜志上發(fā)表題為“惡性腦腫瘤中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鐵死亡”（Iron transporters and ferroptosis in malignant brain tumors）的綜述文章。惡性腦瘤約占全身惡性腫瘤的1.5%，但患者的生存率相對較低，尤其是小兒腦瘤的死亡率居所有兒童惡性腫瘤的第一位。鐵是人體許多生物過程中必不可少的微量元素，而鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在鐵的吸收和運(yùn)輸中起著至關(guān)重要的作用。鐵死亡是一種鐵依賴性的非凋亡細(xì)胞死亡形式，主要是鐵代謝中脂質(zhì)過氧化物和活性氧（ROS）的過度積累所導(dǎo)致的。越來越多的研究表明誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡是一種潛在的治療策略（圖4）。這篇綜述總結(jié)了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在生理?xiàng)l件下的功能以及鐵死亡相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在惡性腦腫瘤中的作用，介紹了目前通過誘導(dǎo)鐵死亡治療惡性腦腫瘤的研究進(jìn)展，并討論了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為惡性腦腫瘤潛在靶點(diǎn)的治療策略。
圖4. 鐵死亡相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在三種惡性腦腫瘤細(xì)胞中的作用。
研究鏈接:
4. Iron transporters and ferroptosis in malignant brain tumors
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2022.861834/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Oncology&id=861834?
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? ? 5.?藥學(xué)院已出站博士后張勇和碩士生張玉萍共同第一作者在《 分子細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Molecular and Cell Biology）雜志上發(fā)表題為“溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在營養(yǎng)素和代謝物感應(yīng)、調(diào)節(jié)及藥物研發(fā)中的作用”（The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development）的綜述文章。溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC）在二型糖尿病、高血壓、哮喘、痛風(fēng)、慢性腎病和老年癡呆等慢性病中均存在不同風(fēng)險基因，SLC可以轉(zhuǎn)運(yùn)許多生命活動過程中必不可少的糖類、氨基酸、金屬離子、維生素和代謝分子，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用（圖5）。龐大的SLC家族在不同器官可以轉(zhuǎn)運(yùn)各自的底物，決定了不同器官疾病的發(fā)生，而且轉(zhuǎn)運(yùn)模式具有多樣性。同一家族具有相類似的轉(zhuǎn)運(yùn)底物，個別又能轉(zhuǎn)運(yùn)獨(dú)有的特殊底物。此外SLC蛋白不僅可以轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)素和代謝物，還可以轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子。越來越多的研究顯示SLC是慢性病重要的藥物靶點(diǎn)。這篇綜述總結(jié)了SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是人類慢性疾病中的風(fēng)險基因以及轉(zhuǎn)運(yùn)體在相關(guān)疾病中的功能，介紹了目前不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式，并討論了SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為已開發(fā)藥物和新藥靶點(diǎn)的發(fā)展前景。
圖5. 典型SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)模式與轉(zhuǎn)運(yùn)底物。
研究鏈接：
5.?The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development
https://academic.oup.com/jmcb/article/11/1/1/5101433?login=false?
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? ? 上述研究分別發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)展》（Trends in Cell Biology） ，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》( Acta Pharmaceutica Sinica B)，《蛋白與細(xì)胞》（Protein & Cell），《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Clinical and Translational Medicine），《 亞洲藥學(xué)科學(xué)》（Asian Journal of Pharmaceutical Sciences），《 分子細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Molecular and Cell Biology），《 藥物代謝和處置》（Drug Metabolism and Disposition），《 腫瘤學(xué)前沿》（Frontiers in Oncology）和《中國科學(xué).生命科學(xué)》（SCIENCE CHINA Life Sciences）等知名雜志。
? ? 1.?藥學(xué)院已畢業(yè)博士生宋文欣作為第一作者在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta Pharmaceutica Sinica B )上發(fā)表題為“免疫細(xì)胞中的溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是重要的代謝門控”(Solute carrier transporters: the metabolic gatekeepers of immune cells)的綜述文章，入選2021年APSB優(yōu)秀影響力論文 (2021 APSB High Impact Paper)。溶質(zhì)載體 (SLC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有許多重要的生理功能，包括在免疫系統(tǒng)中協(xié)調(diào)復(fù)雜的信號來支持不同免疫細(xì)胞的增殖、分化和效應(yīng)功能以起到應(yīng)對腫瘤或者外來感染的保護(hù)作用。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)不同的代謝途徑和不同代謝物的平衡水平來調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)。GLUT1 和 GLUT3 介導(dǎo)的葡萄糖的攝取增加能維持 T 細(xì)胞活化并促進(jìn)其分化。在進(jìn)入炎癥部位后CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞亞群分別通過 SLC15A2 和 MCT1 (SLC16A1) 內(nèi)化高濃度的外乳酸。SLC1A5 或 SLC38A1 共轉(zhuǎn)運(yùn)極化的谷氨酰胺和通過 SLC7A5-SLC3A2 復(fù)合物(也稱為 CD98)交換的亮氨酸能通過直接和間接機(jī)制促進(jìn) mTORC1 的激活，從而調(diào)節(jié) T 細(xì)胞代謝和 Th1 和 Th17 亞群的細(xì)胞分化（圖1）。在這篇綜述中，我們總結(jié)了免疫細(xì)胞中重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和功能，它們對于免疫細(xì)胞在病理?xiàng)l件下的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
圖1.T細(xì)胞活化過程中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。
研究鏈接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383519309360?via%3Dihub
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? ? 2.?藥學(xué)院2019級博士生胡誠亮作為第一作者在《亞洲藥學(xué)科學(xué)》（Asian Journal of Pharmaceutical Sciences ）上發(fā)表題為“大腦中溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理和藥理功能”（The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications）的綜述文章，該文章作為封面文章入選我校ESI高影響力論文。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與眾多腦內(nèi)生理過程，如能量代謝、谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)（圖2）、血腦屏障功能的維持。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還參與大腦疾病的進(jìn)程，如癲癇、阿爾茨海默癥、帕金森病、自閉癥等。另外，調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能可以輔助藥物在大腦的運(yùn)輸過程，促進(jìn)藥物更好的進(jìn)入血腦屏障以及轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞。因此，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腦內(nèi)的作用和調(diào)控受到越來越多研究人員的關(guān)注。截止到目前，已確認(rèn)287個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因在腦內(nèi)表達(dá)，其中71個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。我們總結(jié)了腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和功能以及和疾病的聯(lián)系，并討論了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為作藥物靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用。
圖2. 谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。
研究鏈接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1818087619309079?via%3Dihub?
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? ? 3.?藥學(xué)院2021級博士生盛琳琳和已畢業(yè)碩士生羅琪為共同第一作者在美國藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)會官方雜志《藥物代謝與處置》(Drug Metabolism and Disposition)特刊《新時代的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白科學(xué)》（New Era of Transporter Science）上發(fā)表題為“炎癥和自身免疫中的氨基酸溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”(Amino Acid Solute Carrier Transporters in Inflammation and Autoimmunity) 的綜述文章。溶質(zhì)載體 (SLC) 是一組膜通道，可以運(yùn)輸氨基酸、蛋白質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的組成部分。在這篇綜述中，我們總結(jié)了 SLC 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與炎癥和免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系，特別是 SLC1 家族成員和 SLC7 成員。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC1A1、SLC1A2 和 SLC1A3主要在大腦中表達(dá)，它們有助于防止谷氨酸興奮性毒性，對多發(fā)性硬化癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病有重要的作用（圖3）。陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC7A1 (CAT1) 是 T 細(xì)胞重要的精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白， SLC7A2 (CAT2) 對先天免疫至關(guān)重要。SLC 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與炎癥和自身免疫之間的聯(lián)系有助于更好地去了解疾病的潛在機(jī)制并提供新的潛在治療途徑。
圖3. SLC1A1, SLC1A2和SLC1A3在CNS中的作用。
研究鏈接:
https://dmd.aspetjournals.org/content/early/2022/02/12/dmd.121.000705?
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? ? 4.?藥學(xué)院2020級博士生趙靖宇和王亞棋共同第一作者在《腫瘤學(xué)前沿》（Frontiers in Oncology）雜志上發(fā)表題為“惡性腦腫瘤中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鐵死亡”（Iron transporters and ferroptosis in malignant brain tumors）的綜述文章。惡性腦瘤約占全身惡性腫瘤的1.5%，但患者的生存率相對較低，尤其是小兒腦瘤的死亡率居所有兒童惡性腫瘤的第一位。鐵是人體許多生物過程中必不可少的微量元素，而鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在鐵的吸收和運(yùn)輸中起著至關(guān)重要的作用。鐵死亡是一種鐵依賴性的非凋亡細(xì)胞死亡形式，主要是鐵代謝中脂質(zhì)過氧化物和活性氧（ROS）的過度積累所導(dǎo)致的。越來越多的研究表明誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡是一種潛在的治療策略（圖4）。這篇綜述總結(jié)了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在生理?xiàng)l件下的功能以及鐵死亡相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在惡性腦腫瘤中的作用，介紹了目前通過誘導(dǎo)鐵死亡治療惡性腦腫瘤的研究進(jìn)展，并討論了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為惡性腦腫瘤潛在靶點(diǎn)的治療策略。
圖4. 鐵死亡相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在三種惡性腦腫瘤細(xì)胞中的作用。
研究鏈接:
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2022.861834/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Oncology&id=861834?
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? ? 5.?藥學(xué)院已出站博士后張勇和碩士生張玉萍共同第一作者在《 分子細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Molecular and Cell Biology）雜志上發(fā)表題為“溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在營養(yǎng)素和代謝物感應(yīng)、調(diào)節(jié)及藥物研發(fā)中的作用”（The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development）的綜述文章。溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC）在二型糖尿病、高血壓、哮喘、痛風(fēng)、慢性腎病和老年癡呆等慢性病中均存在不同風(fēng)險基因，SLC可以轉(zhuǎn)運(yùn)許多生命活動過程中必不可少的糖類、氨基酸、金屬離子、維生素和代謝分子，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用（圖5）。龐大的SLC家族在不同器官可以轉(zhuǎn)運(yùn)各自的底物，決定了不同器官疾病的發(fā)生，而且轉(zhuǎn)運(yùn)模式具有多樣性。同一家族具有相類似的轉(zhuǎn)運(yùn)底物，個別又能轉(zhuǎn)運(yùn)獨(dú)有的特殊底物。此外SLC蛋白不僅可以轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)素和代謝物，還可以轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子。越來越多的研究顯示SLC是慢性病重要的藥物靶點(diǎn)。這篇綜述總結(jié)了SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是人類慢性疾病中的風(fēng)險基因以及轉(zhuǎn)運(yùn)體在相關(guān)疾病中的功能，介紹了目前不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式，并討論了SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為已開發(fā)藥物和新藥靶點(diǎn)的發(fā)展前景。
圖5. 典型SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)模式與轉(zhuǎn)運(yùn)底物。
研究鏈接：
https://academic.oup.com/jmcb/article/11/1/1/5101433?login=false?
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? ? 上述研究分別發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)展》（Trends in Cell Biology） ，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》( Acta Pharmaceutica Sinica B)，《蛋白與細(xì)胞》（Protein & Cell），《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Clinical and Translational Medicine），《 亞洲藥學(xué)科學(xué)》（Asian Journal of Pharmaceutical Sciences），《 分子細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Molecular and Cell Biology），《 藥物代謝和處置》（Drug Metabolism and Disposition），《 腫瘤學(xué)前沿》（Frontiers in Oncology）和《中國科學(xué).生命科學(xué)》（SCIENCE CHINA Life Sciences）等知名雜志。
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