最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組與合作者揭示肥厚型心肌病的代謝重塑
時(shí)間：2022-05-14 03:42:01學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 2022年5月9日，清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院宋雷課題組合作通過代謝組學(xué)與脂質(zhì)組學(xué)解析了肥厚型心肌?。℉CM）患者心肌組織以及血漿中的代謝輪廓，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法鑒定出精確診斷HCM以及預(yù)測HCM患者預(yù)后的代謝物集合，并利用一致性聚類方法發(fā)現(xiàn)具有不同心功能和預(yù)后的三類HCM代謝亞型，最后整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑作為HCM潛在的治療靶點(diǎn)。
? ? 肥厚型心肌病（HCM）作為最常見的以心肌肥大為特征的遺傳性心血管疾病之一，已成為導(dǎo)致心臟性猝死、心力衰竭和心房顫動(dòng)的重要原因1,2。HCM具有高度的異質(zhì)性，并受到多種信號(hào)調(diào)控2-4。心肌代謝紊亂與大多數(shù)心血管疾?。ㄈ纾焊哐獕?、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及心力衰竭）密切相關(guān)5,6，然而代謝改變及其在HCM中的潛在作用在很大程度上仍未得到研究。
? ? 首先為了解析HCM患者心肌組織及血漿中的代謝特征并探究代謝在HCM中的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，研究人員收集了349例HCM患者與16例非HCM對(duì)照的心肌組織以及143例HCM患者與60例正常人血漿樣本，對(duì)其進(jìn)行代謝組學(xué)及脂質(zhì)組學(xué)分析（圖1）。
圖1. 課題設(shè)計(jì)總覽圖
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? ? 代謝組及脂質(zhì)組數(shù)據(jù)表明相比于非HCM對(duì)照，HCM患者心肌組織發(fā)生了明顯的代謝重編程。除了鑒定出前人在心肌肥大動(dòng)物模型上報(bào)道的已知代謝變化（如脂肪酸氧化的下調(diào)，糖酵解的增強(qiáng)以及谷胱甘肽通路的變化）之外，還揭示了在心肌肥大鮮見報(bào)道的代謝通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、維生素B6以及鞘磷脂代謝）的改變。相關(guān)性分析顯示大量代謝物與HCM患者心功能以及預(yù)后顯著相關(guān)。進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立了HCM的診斷以及預(yù)后預(yù)測模型，并實(shí)現(xiàn)了HCM的精確診斷以及HCM預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測。之后對(duì)HCM心肌組織的代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性聚類鑒定出三類具有不同代謝特征的HCM患者，谷胱甘肽、檸檬酸循環(huán)、以及嘌呤嘧啶代謝通路相關(guān)代謝物在三類患者中分別呈現(xiàn)一致的上調(diào)或下調(diào)變化，并且三類HCM患者心功能之間存在顯著差異。利用脂質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性聚類也將HCM患者分為三種亞型，左心室最大厚度分布以及生存結(jié)果在三類患者中具有顯著差異。TAG類脂質(zhì)在生存結(jié)果最好的I類患者和生存結(jié)果最差的II類患者之間呈現(xiàn)有規(guī)律的改變。最后HCM患者心肌組織的蛋白組結(jié)果顯示，在蛋白水平上HCM患者的心肌組織也存在顯著的代謝改變。整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在代謝物以及蛋白層面均發(fā)生顯著改變，其中磷酸戊糖途徑限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶在HCM患者中顯著升高。基于以上結(jié)果研究人員提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑可作為HCM潛在的治療靶點(diǎn)。
? ? 綜上，該研究描述了HCM患者心肌組織和血漿的整體代謝變化，揭示了代謝在HCM中潛在的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，為HCM的異質(zhì)性和發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，這將有助于進(jìn)一步理解HCM的分子病理學(xué)特征，促進(jìn)HCM合理治療手段的發(fā)展，并為實(shí)現(xiàn)HCM的精準(zhǔn)治療提供了理論基礎(chǔ)。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
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參考文獻(xiàn)
1. Maron, B.J. & Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet?381, 242-255 (2013).
2. Sen-Chowdhry, S., Jacoby, D., Moon, J.C. & McKenna, W.J. Update on hypertrophic cardiomyopathy and a guide to the guidelines. Nat Rev Cardiol?13, 651-675 (2016).
3. Maron, B.J., Maron, M.S., Maron, B.A. & Loscalzo, J. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol?73, 1978-1986 (2019).
4. Frey, N., Luedde, M. & Katus, H.A. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol?9, 91-100 (2011).
5. Bertero, E. & Maack, C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol?15, 457-470 (2018).
6. Ussher, J.R., Elmariah, S., Gerszten, R.E. & Dyck, J.R. The Emerging Role of Metabolomics in?the?Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol?68, 2850-2870 (2016).
? ? 肥厚型心肌病（HCM）作為最常見的以心肌肥大為特征的遺傳性心血管疾病之一，已成為導(dǎo)致心臟性猝死、心力衰竭和心房顫動(dòng)的重要原因1,2。HCM具有高度的異質(zhì)性，并受到多種信號(hào)調(diào)控2-4。心肌代謝紊亂與大多數(shù)心血管疾?。ㄈ纾焊哐獕?、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及心力衰竭）密切相關(guān)5,6，然而代謝改變及其在HCM中的潛在作用在很大程度上仍未得到研究。
? ? 首先為了解析HCM患者心肌組織及血漿中的代謝特征并探究代謝在HCM中的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，研究人員收集了349例HCM患者與16例非HCM對(duì)照的心肌組織以及143例HCM患者與60例正常人血漿樣本，對(duì)其進(jìn)行代謝組學(xué)及脂質(zhì)組學(xué)分析（圖1）。
圖1. 課題設(shè)計(jì)總覽圖
? ? 代謝組及脂質(zhì)組數(shù)據(jù)表明相比于非HCM對(duì)照，HCM患者心肌組織發(fā)生了明顯的代謝重編程。除了鑒定出前人在心肌肥大動(dòng)物模型上報(bào)道的已知代謝變化（如脂肪酸氧化的下調(diào)，糖酵解的增強(qiáng)以及谷胱甘肽通路的變化）之外，還揭示了在心肌肥大鮮見報(bào)道的代謝通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、維生素B6以及鞘磷脂代謝）的改變。相關(guān)性分析顯示大量代謝物與HCM患者心功能以及預(yù)后顯著相關(guān)。進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立了HCM的診斷以及預(yù)后預(yù)測模型，并實(shí)現(xiàn)了HCM的精確診斷以及HCM預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測。之后對(duì)HCM心肌組織的代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性聚類鑒定出三類具有不同代謝特征的HCM患者，谷胱甘肽、檸檬酸循環(huán)、以及嘌呤嘧啶代謝通路相關(guān)代謝物在三類患者中分別呈現(xiàn)一致的上調(diào)或下調(diào)變化，并且三類HCM患者心功能之間存在顯著差異。利用脂質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性聚類也將HCM患者分為三種亞型，左心室最大厚度分布以及生存結(jié)果在三類患者中具有顯著差異。TAG類脂質(zhì)在生存結(jié)果最好的I類患者和生存結(jié)果最差的II類患者之間呈現(xiàn)有規(guī)律的改變。最后HCM患者心肌組織的蛋白組結(jié)果顯示，在蛋白水平上HCM患者的心肌組織也存在顯著的代謝改變。整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在代謝物以及蛋白層面均發(fā)生顯著改變，其中磷酸戊糖途徑限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶在HCM患者中顯著升高。基于以上結(jié)果研究人員提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑可作為HCM潛在的治療靶點(diǎn)。
? ? 綜上，該研究描述了HCM患者心肌組織和血漿的整體代謝變化，揭示了代謝在HCM中潛在的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，為HCM的異質(zhì)性和發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，這將有助于進(jìn)一步理解HCM的分子病理學(xué)特征，促進(jìn)HCM合理治療手段的發(fā)展，并為實(shí)現(xiàn)HCM的精準(zhǔn)治療提供了理論基礎(chǔ)。
? ? 上述研究在Nature Cardiovascular Research雜志上以研究長文（Article）在線發(fā)表，標(biāo)題為Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human heart的文章。
? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院2015級(jí)博士生汪文敏、2018級(jí)博士生姚珂，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院王繼征博士，王水云主任為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院宋雷主任，王繼征博士為該論文的共同通訊作者。藥學(xué)院2021級(jí)博士生趙宜滋，博士后聶萌、王博弘、龐歡歡也為該工作作出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命學(xué)院李蓬教授參與合作并給予指導(dǎo)和協(xié)助。清華大學(xué)田博學(xué)研究員等對(duì)該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委“糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大計(jì)劃的重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、清華-北大生命聯(lián)合中心等項(xiàng)目支持。?
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
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參考文獻(xiàn)
1. Maron, B.J. & Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet?381, 242-255 (2013).
2. Sen-Chowdhry, S., Jacoby, D., Moon, J.C. & McKenna, W.J. Update on hypertrophic cardiomyopathy and a guide to the guidelines. Nat Rev Cardiol?13, 651-675 (2016).
3. Maron, B.J., Maron, M.S., Maron, B.A. & Loscalzo, J. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol?73, 1978-1986 (2019).
4. Frey, N., Luedde, M. & Katus, H.A. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol?9, 91-100 (2011).
5. Bertero, E. & Maack, C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol?15, 457-470 (2018).
6. Ussher, J.R., Elmariah, S., Gerszten, R.E. & Dyck, J.R. The Emerging Role of Metabolomics in?the?Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol?68, 2850-2870 (2016).
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