Molecular Cancer：夏贊賢課題組發(fā)現(xiàn)M6A介導(dǎo)circMDK的促肝癌機(jī)制并提出circRNA干擾藥物的納米材料遞送策略 日期：2022-05-12
近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏贊賢教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cancer （IF=27.4）發(fā)表了題為“M6A-mediated upregulation of circMDK promotes tumorigenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma“的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)circMDK促進(jìn)了肝細(xì)胞癌（HCC）的進(jìn)展，是一個(gè)潛在的治療靶標(biāo)，對(duì)HCC的發(fā)生機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。同時(shí)基于該發(fā)現(xiàn)，課題組自主研發(fā)的PAE-siRNA納米顆粒在體內(nèi)可有效抑制HCC進(jìn)展，有望成為一種有前景的肝癌納米治療藥物。
肝癌是常見的惡性腫瘤之一。在我國(guó)，肝癌死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡人數(shù)的55％以上。肝癌治療方式主要包括手術(shù)切除、肝臟移植、免疫治療和局部消融等治療。然而，只有15%的患者有機(jī)會(huì)接受潛在治愈性治療，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期轉(zhuǎn)移，這給HCC的治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。索拉非尼是FDA批準(zhǔn)的治療晚期HCC的唯一系統(tǒng)性療法，由于其局部特異性藥物靶向能力有限，成功率低，因此，探索HCC腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，開發(fā)特異性靶向治療藥物十分必要。
環(huán)狀RNA是一類內(nèi)源性非編碼RNA，因其特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)比常規(guī)的RNA更穩(wěn)定。研究表明，環(huán)狀RNA參與了肝癌的發(fā)展、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等。夏贊賢團(tuán)隊(duì)通過(guò)高通量測(cè)序及生物信息學(xué)數(shù)據(jù)挖掘等策略，從肝癌組織中鑒定出一批差異表達(dá)的環(huán)狀RNA并進(jìn)行了深入的研究，獲得了一系列原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。在剛剛發(fā)表在Molecular Cancer的這篇論文中，他們發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA circMDK在肝癌組織和細(xì)胞中表達(dá)水平較高，并且circMDK存在m6A甲基化修飾，circMDK能招募m6A Reader蛋白IGF2BP1，提高轉(zhuǎn)錄水平的穩(wěn)定性，這可能是circMDK在HCC中上調(diào)的部分原因。生物信息學(xué)分析以及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，circMDK可通過(guò)海綿吸附miR-346和miR-874-3p共同靶向ATG16L1，從而促進(jìn)肝癌的增殖、侵襲和遷移，這些研究為了解circMDK在肝癌中的臨床意義和調(diào)控機(jī)制提供了理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
此外，夏贊賢團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可有效下調(diào)circMDK的siRNA，并運(yùn)用聚(β-氨基酯)(PAEs)陽(yáng)離子納米粒子，制備了可有效遞送該siRNA的PAE-siRNA復(fù)合物。運(yùn)用4種肝臟腫瘤模型（皮下腫瘤模型、肺轉(zhuǎn)移性腫瘤模型、患者來(lái)源的異種移植瘤(PDX)模型和原位腫瘤模型），驗(yàn)證了PAE-siRNA復(fù)合物通過(guò)下調(diào)HCC細(xì)胞中circMDK的表達(dá)，能有效抑制肝癌生長(zhǎng)，為治療原發(fā)性肝癌提供安全有效的新型治療策略。相關(guān)研究成果已申報(bào)系列國(guó)家發(fā)明專利。
中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生杜阿帥，碩士研究生李詩(shī)琴為文章的第一作者，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏贊賢教授為獨(dú)立通訊作者，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為第一單位。該項(xiàng)工作也得到了中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張前軍副教授、生命科學(xué)學(xué)院李善妮副研究員和湘雅醫(yī)院彭健教授的支持。夏贊賢團(tuán)隊(duì)開展病毒感染、宿主免疫和腫瘤發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究及藥物研發(fā)，得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持。
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com