張其威教授和吳建國教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)新冠病毒奧密克戎變異株基因重組的重要機(jī)制
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2022年4月26日，Nature子刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：18.187）在線發(fā)表了暨南大學(xué)病原微生物研究團(tuán)隊張其威教授和吳建國教授關(guān)于新冠病毒奧密克戎（Omicron）變異株的最新重要發(fā)現(xiàn)，文章的題目為“Tracking SARS-CoV-2 Omicron diverse spike gene mutations identifies multiple inter-variant recombination events”。該研究對全球新冠病毒奧密克戎變異株流行初期的全基因組序列及其刺突蛋白（Spike）基因序列進(jìn)行了精細(xì)分析，首次發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株與阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、德爾塔（Delta）等Variants of Concern (VOC) / Variants of Interest（VOI）株之間發(fā)生了多次跨變種基因重組的重要機(jī)制，推測奧密克戎株與德爾塔株產(chǎn)生的重組“德爾塔克戎”樣變異株（Deltacron-like Variant）最早在2021年11月已在南非和博茨瓦納等地出現(xiàn)。該研究建議：加強防控新冠病毒在免疫功能低下人群以及未接種疫苗人群中的感染和傳播，嚴(yán)格避免不同新冠變異株感染者的聚集，有助于阻斷新的病毒變異株的產(chǎn)生。
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目前世界各地新冠肺炎大流行主要是由更具傳染性的奧密克戎變異株引起的，它是目前變異最多的一類新冠病毒，2021年11月首次于非洲發(fā)現(xiàn)，全球?qū)δ壳俺霈F(xiàn)的新冠變異株高度關(guān)注。基因重組是新發(fā)和再現(xiàn)病毒的重要進(jìn)化機(jī)制，也是冠狀病毒進(jìn)化適應(yīng)的重要途徑。冠狀病毒通過基因重組可在單次進(jìn)化事件后累積多個突變，導(dǎo)致病毒傳染性提高和/或免疫逃逸增強。由于新冠病毒流行株序列間高度相似，在進(jìn)化上相對保守，經(jīng)典的重組檢測方法難以確定不同毒株間的重組信號及進(jìn)化軌跡。
新冠病毒S蛋白，主要負(fù)責(zé)受體識別和介導(dǎo)病毒入侵宿主細(xì)胞。S蛋白氨基酸序列突變能改變其與細(xì)胞受體的結(jié)合效率、從而影響病毒的感染性和傳染性。此外，S蛋白具有免疫原性，帶有許多T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表位，抗原識別位點的突變會導(dǎo)致中和抗體與抗原結(jié)合效率的變化、影響抗體的中和效價，甚至能導(dǎo)致抗原漂移與免疫逃逸現(xiàn)象。
研究團(tuán)隊首先對2022年1月15日之前流行的新冠病毒奧密克戎變異株S基因的52,563條序列進(jìn)行了全面和細(xì)致的分析，發(fā)現(xiàn)早期出現(xiàn)的奧密克戎變異株已攜帶多種既往流行株具有的特征性氨基酸突變，提示奧密克戎變異株S基因經(jīng)歷了多次基因重組事件（圖1）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎BA.1亞變種含有 18個核心突變，奧密克戎BA.2 亞變種含有27個核心突變，提示奧密克戎BA.2亞變種有更強的免疫逃逸能力。BA.1亞變種與VOC變異株相比，S蛋白有9個常見的氨基酸突變，表明奧密克戎變異株可能來自于部分VOC株的重組。
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圖1. 奧密克戎毒株BA.1亞變種與Alpha變異株共享6個突變（del69-70、delY144、N501Y、D614G和P681H），與Beta株共享3個突變（K417N、N501Y和D614G），與Gamma株共享3個突變 （N501Y、D614G和H655Y），BA.1和BA.2與Delta株共享2個突變（T478K和D614G）。
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通過分析2020年11月至2021年1月全球公布的奧密克戎變異株的基因組序列，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株在流行期間，不斷新增和整合多個來自其它變異株的氨基酸突變。最值得注意的是，奧密克戎變異株S蛋白的受體結(jié)合結(jié)域（RBD）出現(xiàn)了L452R及R346K突變，可能是與德爾塔（Delta）及繆（B.1.621）變異株重組獲得，這些突變導(dǎo)致中和抗體結(jié)合效能下降、病毒免疫逃逸能力增強（圖2）。
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圖2. 奧密克戎變異株的刺突蛋白獲得的來自于其它變異株的氨基酸突變。
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對2021年11月至2022年1月全球公布的S蛋白序列建立系統(tǒng)發(fā)育網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株在最初的2個月流行期間，S蛋白的單倍型存在多態(tài)性，主要為BA.1亞變種；在BA.1基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)化出整合了S蛋白A701V、R346K、L452R等突變的亞群、BA.2亞變種以及返祖型（Reversion）等（圖3）。奧密克戎變異株在最初與其它變異株共流行期間，已發(fā)生多次重組事件，獲得了具有其它變異株的特征性突變的基因轉(zhuǎn)移。奧密克戎變異株與較早流行的其它毒株之間進(jìn)行序列交換，導(dǎo)致奧密克戎變異株S基因部分原生突變的丟失、發(fā)生回復(fù)突變（Reversion），氨基酸序列反而更接近于原始毒株（圖3），有可能更加適應(yīng)在人群傳播。這是首次報道奧密克戎變異株的回復(fù)突變，需要引起高度關(guān)注。
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圖3. (a) 奧密克戎變異株S基因呈現(xiàn)一定的基因多態(tài)性，形成多個亞群。(b) 部分亞群S基因的一些區(qū)域呈現(xiàn)出返祖現(xiàn)象。(c) 奧密克戎變異株重組進(jìn)化示意圖。
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S基因L452R突變是Delt變異株攜帶的特征性突變。研究團(tuán)隊對攜帶德爾塔變異株L452R突變的疑似“德爾塔克戎樣變異株”（Deltacron-like Variant）的奧密克戎株進(jìn)行了溯源和全基因組分析，發(fā)現(xiàn)德爾塔克戎樣變異株在全球多個國家均有檢出。最早于2021年11月在南非和博茨瓦納收集的新冠樣本中即發(fā)現(xiàn)了的奧密克戎重組株，該重組株主要分布在北美洲和歐洲，以及西亞地區(qū)（圖4）。重組的奧密克戎變異株在全基因組水平上也呈現(xiàn)出多態(tài)性，衍生出更多的進(jìn)化分枝，提示奧密克戎變異株與其它毒株可能發(fā)生了共感染（圖4）。在部分奧密克戎BA.2亞變種S基因中也發(fā)現(xiàn)L452R的德爾塔克戎樣變異，需要密切關(guān)注類似變異的發(fā)生。
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圖4. (a) 攜帶L452R突變的 Deltacron-like BA.1亞變種在全球的分布。(b) 攜帶L452R突變的Deltacron-like BA.1亞變種的全基因進(jìn)化樹呈現(xiàn)序列多態(tài)性。(c) 攜帶L452R突變的Deltacron-like BA.1亞變種的全基因組進(jìn)化樹。
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通過對大量奧密克戎變異株S基因序列的分析發(fā)現(xiàn)，奧密克戎和其它變異株S基因存在多次跨變種重組事件，合并感染和隨后的基因重組促進(jìn)了新冠病毒的持續(xù)進(jìn)化，導(dǎo)致病毒傳染性和免疫逃逸能力的變化。因此，持續(xù)監(jiān)測新冠病毒基因重組，對于理解病毒進(jìn)化及溯源，尤其是預(yù)防新變異株的出現(xiàn)至關(guān)重要；抗新冠病毒藥物研發(fā)及疫苗設(shè)計也需要考慮病毒基因重組形成的影響。
暨南大學(xué)病原微生物研究院/廣東省病毒學(xué)重點實驗室的張其威教授、吳建國教授為論文的通訊作者，博士生歐俊賢為論文的第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院James Chodosh教授和喬治梅森大學(xué)Donald Seto教授對本研究提供了技術(shù)指導(dǎo)和幫助。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、廣東省自然科學(xué)基金等支持。
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論文全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00992-2???
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參考文獻(xiàn)：Junxian Ou, Wendong Lan, Xiaowei Wu, Tie Zhao, Biyan Duan, Peipei Yang, Yi Ren, Lulu Quan, Wei Zhao, Donald Seto, James Chodosh, Zhen Luo,?Jianguo Wu*, and Qiwei Zhang*. Tracking SARS-CoV-2 Omicron diverse spike gene mutations identifies multiple inter-variant recombination events.?Signal Transduction and Targeted Therapy?2022 April 26; 7(1): 138.?Doi: 10.1038/s41392-022-00992-2.
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