上海交大鄧子新團隊合作揭示超級抗生素darobactin的生物合成機制
近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新教授團隊在《Nature Communications》合作發(fā)表了題為“Radical SAM-dependent ether crosslink in daropeptide biosynthesis”的研究論文，首次揭示了超級抗生素darobactin的雙環(huán)形成機制。生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院碩士研究生郭思佳和復(fù)旦大學(xué)博士后王舒為論文并列第一作者，生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院丁偉副教授和復(fù)旦大學(xué)張琪教授為論文通訊作者。
由于革蘭氏陰性菌特殊的莢膜結(jié)構(gòu)，其對大部分抗生素都具有抗性。開發(fā)和研究新型革蘭氏陰性菌抗生素對于未來人類的生活和健康具有重大的意義。Darobactin是2019年從嗜線蟲發(fā)光桿菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一種新型核糖體肽(RiPP)，其對于多種革蘭氏陰性菌具有優(yōu)良的抗菌活性，是自上世紀(jì)60年以來發(fā)現(xiàn)的第一個具有新骨架的革蘭氏陰性菌抗生素。Darobactin含有一個罕見的醚鍵-碳碳鍵雙環(huán)交聯(lián)結(jié)構(gòu)，能以高親和力靶向結(jié)合細菌外膜BamA蛋白，抑制外膜蛋白的裝配。Darobactin的生物合成基因簇含有5個基因：darA編碼前體肽，darE編碼SAM自由基酶DarE，darBCD編碼ABC型轉(zhuǎn)運蛋白。本研究通過一系列體內(nèi)和體外反應(yīng)，首次揭示了單獨的SAM自由基酶DarE能夠催化前體肽DarA 核心區(qū)氨基酸W1和W3之間形成C-O-C鍵、K5與W3之間形成C-C鍵，形成分子中的特征的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
通過進一步細致的研究，作者證實了DarE通過一個全新的SAM自由基酶機制，將水分子的氧原子插入到兩個色氨酸之間，形成其關(guān)鍵的醚鍵交聯(lián)。作者同時也證實雙環(huán)的形成是分步的，當(dāng)醚鍵交聯(lián)形成之后再實現(xiàn)C-C鍵的交聯(lián)。進一步的基因組挖掘和異源表達研究證實，自然界中存在多類darobactin的結(jié)構(gòu)類似物(daropeptide)，部分天然產(chǎn)物僅具有單醚鍵環(huán)結(jié)構(gòu)。本研究揭示了SAM自由基酶DarE全新的功能和催化機制，為核糖體肽類陰性菌抗生素的深度挖掘和合成生物學(xué)研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。
該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、自然科學(xué)基金等項目的資助。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30084-2
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