最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林和唐葉峰團(tuán)隊(duì)研發(fā)具有神經(jīng)保護(hù)作用的NAD生物合成酶小分子激動(dòng)劑
時(shí)間：2022-04-29 18:22:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林和唐葉峰團(tuán)隊(duì)針對人口與健康領(lǐng)域的重大需求，瞄準(zhǔn)NAD代謝調(diào)控和神經(jīng)退行等衰老相關(guān)疾病這一新的科學(xué)前沿?zé)狳c(diǎn)，通過高通量藥物篩選和基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)，獲得了靶向NAD生物合成限速酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的新型小分子激活劑（NATs），為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新藥物奠定了基礎(chǔ)。
? ? 隨著全球人口老齡化加劇，諸如阿爾茲海默氏癥（AD）、帕金森氏癥（PD）等漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，以及其他疾病和治療引起的急性神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缒X卒中、化療和糖尿病誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變等）的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，成為主要的衰老相關(guān)疾病類型之一。目前的藥物能減輕一些癥狀，但有效藥物和治療方法匱乏，任何一種藥物如果能安全有效地阻止神經(jīng)細(xì)胞的退行和死亡，將具有巨大的治療意義和應(yīng)用前景。
? ? 煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸（NAD）是在動(dòng)植物體內(nèi)廣泛分布的重要代謝物，主要有兩大功能：一是作為氧化還原載體參與體內(nèi)能量代謝和其他代謝過程；二是作為一系列NAD消耗酶的底物，通過這些酶調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。機(jī)體必須通過NAD代謝這個(gè)非常動(dòng)態(tài)的過程維持足夠并恒定的NAD水平，以發(fā)揮正常功能。近年來，越來越多的證據(jù)顯示NAD代謝處于神經(jīng)退行的調(diào)控中心，其穩(wěn)態(tài)的維持對神經(jīng)健康至關(guān)重要。在神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中，提高NAD水平可以改善神經(jīng)細(xì)胞健康、記憶和認(rèn)知功能。目前，最常見的提高NAD水平的方法是補(bǔ)充NAD前體，如NR、NMN、NAM或NA，國際上有多個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在在進(jìn)行中，并且NMN和NR作為抗衰老保健品或食品已在市場上熱銷。與此不同的是，在本項(xiàng)研究中王戈林和唐葉峰研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從發(fā)展NAD合成關(guān)鍵酶的激活劑入手，通? 過增強(qiáng)體內(nèi)NAD生物合成，達(dá)到對抗神經(jīng)退行的目的。
? ? 該研究靶向NAD生物合成挽救途徑的關(guān)鍵限速酶NAMPT。相對于酶抑制劑而言，酶激活劑的發(fā)現(xiàn)極具挑戰(zhàn)性，因而已知的酶激活劑屈指可數(shù)。在本項(xiàng)研究中，王戈林課題組首先通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了NAMPT小分子激活劑NAT，并深入研究了NAT作用機(jī)制和細(xì)胞保護(hù)功能（圖一）。研究人員首次解析了NAMPT與小分子激活劑的晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上觀察到激活劑NAT作用于NAMPT的催化口袋內(nèi)部，通過與酶活性位點(diǎn)附近區(qū)域的相互作用，促進(jìn)兩個(gè)底物NAM和PRPP的縮合形成NMN，提高NAMPT的催化效應(yīng)，從而顯示出對酶的別構(gòu)激活作用。在此基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組采用理性藥物設(shè)計(jì)理念，結(jié)合靶點(diǎn)和小分子復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)信息，對NAT進(jìn)行了系統(tǒng)地改造和優(yōu)化（圖三），最終獲得了活性顯著提高的候選藥物分子NAT-5r。最近該研究團(tuán)隊(duì)還在《歐洲藥物化學(xué)》上發(fā)表研究論文，詳細(xì)報(bào)道了關(guān)于NAMPT小分子激活劑NAT的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程和構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)一步揭示了此類小分子對NAMPT激活作用的關(guān)鍵分子機(jī)制。研究表明，NATs可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)NAD合成，并誘導(dǎo)代謝和轉(zhuǎn)錄重編程。重要的是，NATs在化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了良好的神經(jīng)保護(hù)作用（圖四）。與NAD前體相比，NATs具有以下優(yōu)點(diǎn)：1. 能有效提升細(xì)胞內(nèi)NAD含量；2. 具有較好的生物利用度；3. 有更大的結(jié)構(gòu)空間進(jìn)行藥物特性的優(yōu)化，合成簡單，成本低，有利于后期開展臨床研究；4. NAMPT激活劑的作用也會(huì)在限速步驟受到調(diào)節(jié)，以滿足不同生理?xiàng)l件下細(xì)胞的需求。綜上所述，此研究工作為理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的視角，并在理論上提供NAD代謝物在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用的概念驗(yàn)證，從而為神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供了潛在的候選靶點(diǎn)和藥物。
唐葉峰和王戈林研究員為EJMC論文共同通訊作者，博士研究生王雷博、劉明輝、俎玉萌為共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室成員姚紅、吳愁、張若曦、馬偉男、陸海根、席爽、劉陽；GHDDI花蘭博士為共同作者。此項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金、北京自然科學(xué)基金、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、清華大學(xué)-豐田聯(lián)合研究基金專項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。
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原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00651-9
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原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114260
? ? 煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸（NAD）是在動(dòng)植物體內(nèi)廣泛分布的重要代謝物，主要有兩大功能：一是作為氧化還原載體參與體內(nèi)能量代謝和其他代謝過程；二是作為一系列NAD消耗酶的底物，通過這些酶調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。機(jī)體必須通過NAD代謝這個(gè)非常動(dòng)態(tài)的過程維持足夠并恒定的NAD水平，以發(fā)揮正常功能。近年來，越來越多的證據(jù)顯示NAD代謝處于神經(jīng)退行的調(diào)控中心，其穩(wěn)態(tài)的維持對神經(jīng)健康至關(guān)重要。在神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中，提高NAD水平可以改善神經(jīng)細(xì)胞健康、記憶和認(rèn)知功能。目前，最常見的提高NAD水平的方法是補(bǔ)充NAD前體，如NR、NMN、NAM或NA，國際上有多個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在在進(jìn)行中，并且NMN和NR作為抗衰老保健品或食品已在市場上熱銷。與此不同的是，在本項(xiàng)研究中王戈林和唐葉峰研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從發(fā)展NAD合成關(guān)鍵酶的激活劑入手，通? 過增強(qiáng)體內(nèi)NAD生物合成，達(dá)到對抗神經(jīng)退行的目的。
? ? 該研究靶向NAD生物合成挽救途徑的關(guān)鍵限速酶NAMPT。相對于酶抑制劑而言，酶激活劑的發(fā)現(xiàn)極具挑戰(zhàn)性，因而已知的酶激活劑屈指可數(shù)。在本項(xiàng)研究中，王戈林課題組首先通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了NAMPT小分子激活劑NAT，并深入研究了NAT作用機(jī)制和細(xì)胞保護(hù)功能（圖一）。研究人員首次解析了NAMPT與小分子激活劑的晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上觀察到激活劑NAT作用于NAMPT的催化口袋內(nèi)部，通過與酶活性位點(diǎn)附近區(qū)域的相互作用，促進(jìn)兩個(gè)底物NAM和PRPP的縮合形成NMN，提高NAMPT的催化效應(yīng)，從而顯示出對酶的別構(gòu)激活作用。在此基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組采用理性藥物設(shè)計(jì)理念，結(jié)合靶點(diǎn)和小分子復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)信息，對NAT進(jìn)行了系統(tǒng)地改造和優(yōu)化（圖三），最終獲得了活性顯著提高的候選藥物分子NAT-5r。最近該研究團(tuán)隊(duì)還在《歐洲藥物化學(xué)》上發(fā)表研究論文，詳細(xì)報(bào)道了關(guān)于NAMPT小分子激活劑NAT的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程和構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)一步揭示了此類小分子對NAMPT激活作用的關(guān)鍵分子機(jī)制。研究表明，NATs可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)NAD合成，并誘導(dǎo)代謝和轉(zhuǎn)錄重編程。重要的是，NATs在化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了良好的神經(jīng)保護(hù)作用（圖四）。與NAD前體相比，NATs具有以下優(yōu)點(diǎn)：1. 能有效提升細(xì)胞內(nèi)NAD含量；2. 具有較好的生物利用度；3. 有更大的結(jié)構(gòu)空間進(jìn)行藥物特性的優(yōu)化，合成簡單，成本低，有利于后期開展臨床研究；4. NAMPT激活劑的作用也會(huì)在限速步驟受到調(diào)節(jié)，以滿足不同生理?xiàng)l件下細(xì)胞的需求。綜上所述，此研究工作為理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的視角，并在理論上提供NAD代謝物在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用的概念驗(yàn)證，從而為神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供了潛在的候選靶點(diǎn)和藥物。
圖一：通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)新型NAMPT小分子激活劑NAT
圖二：通過NAT與NAMPT復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)揭示小分子與靶點(diǎn)的作用模式
圖三：針對先導(dǎo)化合物NAT進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化
圖四：NAT和NAT-5r在小鼠CIPN模型中的神經(jīng)保護(hù)效果
圖四：NAT和NAT-5r在小鼠CIPN模型中的神經(jīng)保護(hù)效果
? ? 上述研究在Cell Research (CR) 和European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC) 雜志上相繼發(fā)表標(biāo)題為 “Discovery of small-molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and their preclinical neuroprotective activity”和“Optimization of NAMPT Activators to Achieve in vivo Neuroprotective Efficacy”的兩篇研究論文。
? ? 王戈林和唐葉峰研究員為CR論文共同通訊作者，博士研究生姚紅、劉明輝、王雷博、俎玉萌和吳愁為共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室成員李晨雨、張若曦、陸海根、李菲菲、席爽、陳雙全、谷炫瑜；清華大學(xué)熊巍研究員、楊茂君教授、劉天涯博士；北京大學(xué)邢國剛教授、蔡捷博士；北京理工大學(xué)汪世溶研究員；GHDDI花蘭博士為共同作者；感謝清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心、X射線晶體學(xué)平臺(tái)、代謝與脂質(zhì)組學(xué)平臺(tái)、細(xì)胞影像平臺(tái)；北京生命科學(xué)研究所測序平臺(tái)蔡濤研究員給予的幫助。此項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、清華大學(xué)-豐田聯(lián)合研究基金專項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。唐葉峰和王戈林研究員為EJMC論文共同通訊作者，博士研究生王雷博、劉明輝、俎玉萌為共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室成員姚紅、吳愁、張若曦、馬偉男、陸海根、席爽、劉陽；GHDDI花蘭博士為共同作者。此項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金、北京自然科學(xué)基金、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、清華大學(xué)-豐田聯(lián)合研究基金專項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。
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https://www.nature.com/articles/s41422-022-00651-9
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https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114260
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