線粒體形態(tài)和沿神經(jīng)元分支分布的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于神經(jīng)回路形成和突觸功效至關(guān)重要。然而,潛在的機(jī)制仍然難以捉摸。
2022年4月15日,中南大學(xué)張灼華及胡中華共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18)在線發(fā)表題為“PINK1-mediated Drp1S616 phosphorylation modulates synaptic development and plasticity via promoting mitochondrial fission”的研究論文,該研究展示了 Pink1 敲除 (KO) 小鼠的樹突棘成熟缺陷、軸突突觸小泡減少、突觸連接異常和長(zhǎng)期突觸增強(qiáng) (LTP) 減弱。
值得注意的是,攜帶敲入 (KI) 磷缺失 Drp1S616A 的小鼠概括了在 Pink1 KO 小鼠中發(fā)現(xiàn)突觸異常。化學(xué) LTP (cLTP) 以依賴 PINK1 的方式誘導(dǎo) Drp1S616 磷酸化。此外,磷模擬物 Drp1S616D 可恢復(fù) Pink1 KO 神經(jīng)元中線粒體的樹突棘定位減少。總之,這項(xiàng)研究提供了第一個(gè)通過磷酸化調(diào)節(jié) Drp1 功能的體內(nèi)證據(jù),并表明 PINK1-Drp1S616 磷酸化偶聯(lián)對(duì)于線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)回路形成至關(guān)重要。
神經(jīng)元是高度極化的細(xì)胞,由許多分支組成,包括樹突和軸突。
細(xì)胞器沿神經(jīng)分支的分布和運(yùn)輸對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育和功能非常重要。線粒體是不對(duì)稱分布在神經(jīng)元隔室中的重要細(xì)胞器。它們?cè)谏窠?jīng)元發(fā)育過程中或響應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)處于動(dòng)態(tài)形態(tài)變化和活躍販運(yùn)狀態(tài)。線粒體動(dòng)力學(xué),包括形態(tài)變化和分布,已被認(rèn)為是支持其在調(diào)節(jié)能量供應(yīng)、
Ca2+
穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)合成、ROS 生成、細(xì)胞凋亡、代謝和神經(jīng)元生理學(xué)其他方面的功能的關(guān)鍵機(jī)制。
線粒體形態(tài)和功能受恒定融合和裂變動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)性的調(diào)節(jié)。
融合由幾種 GTPase 觸發(fā),例如外膜的 Mfn1 和 Mfn2,以及內(nèi)膜的 Opa1。dynamin 家族中的另一種 GTPase,Drp1(dynamin-related protein-1)是在外膜進(jìn)行裂變的關(guān)鍵成分。Drp1 被 Fis1 和 MFF 募集到線粒體膜以促進(jìn)裂變。值得注意的是,通過磷酸化、SUMO 化或 S-亞硝基化對(duì) Drp1 進(jìn)行翻譯后修飾對(duì)其體外裂變活性很重要。同時(shí),線粒體的運(yùn)輸和錨定受微管或基于肌動(dòng)蛋白的蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)。這些分子機(jī)制共同決定線粒體的大小、含量、形狀和定位,因此對(duì)于神經(jīng)元中線粒體的正常功能至關(guān)重要。
突觸是神經(jīng)元之間的關(guān)鍵接觸點(diǎn)。
許多消耗能量的分子和細(xì)胞過程發(fā)生在突觸處或附近。在這些部位,線粒體動(dòng)力學(xué)對(duì)于支持突觸回路的布線和突觸可塑性至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明,
線粒體大小的改變或關(guān)鍵裂變分子 Drp1 的破壞會(huì)導(dǎo)致突觸發(fā)育、可塑性和功能的異常。
例如,小鼠中 Drp1 的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體加劇和突觸素表達(dá)減少。前腦興奮性神經(jīng)元中的 Drp1 敲除導(dǎo)致線粒體增大和軸突中線粒體衍生的 ATP 減少、突觸傳遞受損和海馬依賴性記憶。
伏隔核中 D1 中等棘狀神經(jīng)元中的 Drp1 敲低增加了大線粒體的數(shù)量。此外,在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中,Drp1-K38A(一種 Drp1 的顯性失活形式)的表達(dá)降低了線粒體含量和樹突棘數(shù)量。在海馬神經(jīng)元中,Drp1 過表達(dá)促進(jìn)線粒體運(yùn)動(dòng)和進(jìn)入樹突狀突起的活性依賴性增強(qiáng),同時(shí)被 Drp1-K38A 抑制,表明 Drp1 介導(dǎo)的線粒體動(dòng)力學(xué)具有深遠(yuǎn)的突觸影響。
文章模式圖(圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy )
Drp1 的裂變活性受不同的翻譯后修飾調(diào)節(jié)。
Drp1 在不同絲氨酸位點(diǎn)(如 616、637、656)的磷酸化在線粒體動(dòng)力學(xué)中起重要作用。
盡管有幾項(xiàng)體外研究表明 Drp1 磷酸化在突觸發(fā)育和可塑性中的重要作用,但它們尚未在體內(nèi)得到驗(yàn)證。
PTEN 誘導(dǎo)的激酶 1 (PINK1) 編碼靶向線粒體的絲氨酸/蘇氨酸激酶。PINK1 促進(jìn)果蠅的線粒體裂變。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,PINK1 在不同的細(xì)胞環(huán)境中對(duì)裂變有不同的影響。PINK1 直接磷酸化 Drp1S616 以調(diào)節(jié)線粒體裂變。
在這項(xiàng)研究中,
旨在研究 PINK1 介導(dǎo)的 Drp1S616 磷酸化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。
研究結(jié)果表明,在 Pink1 KO 小鼠的海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元中增加了對(duì)細(xì)長(zhǎng)線粒體的檢測(cè)。在這些小鼠中,在興奮性突觸成熟過程中,線粒體在樹突棘和突觸前小結(jié)中的發(fā)現(xiàn)頻率較低。在 LTP 誘導(dǎo)后,線粒體在樹突棘中的定位在 Pink1 KO 神經(jīng)元中受到抑制。
Drp1S616A KI 小鼠,帶有 Drp1 無磷突變,表型 Pink1 KO 小鼠突觸發(fā)育和功能缺陷。
值得注意的是,Drp1S616A KI 小鼠表現(xiàn)出抑制的海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶。總之,該研究結(jié)果表明 PINK1 介導(dǎo)的 Drp1S616 磷酸化在調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)中起著重要作用,因此有助于突觸成熟、突觸傳遞和可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種將線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)回路的發(fā)育和功能結(jié)合起來的新型激酶。
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