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? 2022年4月7日,北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院熊敬維教授以及復(fù)旦大學(xué)趙世民教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Stem Cell雜志上發(fā)表了題為?A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration?的科研論文,?首次報(bào)道了5個(gè)小分子藥物組合可以有效促進(jìn)成年大鼠心臟再生,并且證明該藥物組合對(duì)心肌梗塞有良好的治療作用。
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? 心血管疾病是威脅人類健康的頭號(hào)殺手,其中急性心梗可導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡,而剩余的心肌再生能力有限,最終導(dǎo)致心臟纖維化和心力衰竭。目前臨床上治療心衰的方法只能部分緩解心梗患者的癥狀,無法從根本上解決心梗后心肌細(xì)胞大量丟失的問題,所以業(yè)界對(duì)心臟再生醫(yī)學(xué)寄予厚望。目前心臟再生領(lǐng)域仍存在許多未解決的問題,如尚未找到成年哺乳動(dòng)物心臟干細(xì)胞,心臟細(xì)胞移植效率低且容易引起心律失常,心臟纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞效率低等。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚和乳鼠的心臟損傷后主要通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)原位心臟再生,但是成年哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖率非常低,導(dǎo)致心臟損傷后不能再生。因此,提高成年哺乳動(dòng)物內(nèi)源性心肌細(xì)胞的增殖對(duì)心臟再生至關(guān)重要。然而目前已報(bào)道的基因、microRNAs(miRNAs)、化學(xué)小分子等誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴病毒作為遞送工具等不足,不能滿足臨床轉(zhuǎn)化需求。
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? 為了解決心臟再生重大難題,研究人員首先利用雙熒光細(xì)胞周期報(bào)告系統(tǒng)FUCCI(標(biāo)記有絲分裂S-G2-M期)和MADM(顯示胞質(zhì)分裂),以及一套高通量篩選系統(tǒng),從化學(xué)小分子文庫中篩選出13個(gè)能有效誘導(dǎo)心肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的小分子。值得一提的是,除MCT1抑制劑外,單個(gè)小分子基本不能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞胞質(zhì)分裂。因此研究者將單個(gè)小分子兩兩組合后驗(yàn)證其藥效,并結(jié)合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)促增殖效果最佳的小分子組合,進(jìn)一步通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)由鹽酸去氧腎上腺素(α-adrenergic receptor激動(dòng)劑)、巴瑞克替尼(JAK抑制劑)、去氫駱駝蓬堿(DRYK抑制劑)、VO-Ohpic trihydrate(PTEN抑制劑)和AZD3965(MCT1抑制劑)組成的小分子組合5SM,可成功誘導(dǎo)成年大、小鼠和人的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并且發(fā)生胞質(zhì)分裂。隨后研究人員建立大鼠心肌梗塞模型,發(fā)現(xiàn)5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能,減少心臟纖維化面積。最后研究人員結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(scRNA-seq)、ATAC-seq等組學(xué)和生物化學(xué)等技術(shù),發(fā)現(xiàn)5SM誘導(dǎo)靜止期的心肌細(xì)胞進(jìn)入去分化狀態(tài),隨后進(jìn)入增殖狀態(tài);同時(shí),5SM通過激活乳酸信號(hào)和mTOR通路,促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換,最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖和分裂(見下圖)。該研究首次在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)促進(jìn)心臟原位再生的全小分子藥物組合,揭示了心臟再生領(lǐng)域新的細(xì)胞和分子機(jī)制,為臨床轉(zhuǎn)化提供了新的候選小分子藥物及新技術(shù)。
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? 北京大學(xué)熊敬維教授、雷曉光教授以及復(fù)旦大學(xué)趙世民教授為共同通訊作者。北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士研究生杜建勇(已經(jīng)畢業(yè))和鄭麗霞為文章共同第一作者,中科院遺傳發(fā)育所屠強(qiáng)研究員和楊航、同濟(jì)大學(xué)魏珂教授和馮夢(mèng)穎、復(fù)旦大學(xué)楊萬潔、北京大學(xué)朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、梁如琪、白林鷺、王子豪等對(duì)本文做出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、阿斯利康(中國(guó))、北京市卓越青年科學(xué)家計(jì)劃、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)南京轉(zhuǎn)化研究院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等多方面科研經(jīng)費(fèi)的資助。
原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.009
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