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余志祥課題組的研究方向之一是發(fā)展新的成環(huán)反應(yīng)，并將其應(yīng)用到天然產(chǎn)物、藥物以及其他功能分子的合成中。同時(shí)，課題組也通過(guò)計(jì)算化學(xué)和機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究反應(yīng)機(jī)理。余志祥課題組自成立以來(lái)，已發(fā)展了一系列成環(huán)反應(yīng)，可用于合成涵蓋從四元環(huán)到八元環(huán)的環(huán)系結(jié)構(gòu)。這些反應(yīng)中有多個(gè)反應(yīng)被余志祥課題組和國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組用于天然產(chǎn)物的全合成。其中，用于八元環(huán)合成的銠催化的烯-乙烯基環(huán)丙烷（ene-VCP）與一氧化碳的[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)由余志祥課題組在2007年首次報(bào)道(圖1)。該反應(yīng)為化學(xué)家合成極具挑戰(zhàn)性的八元碳環(huán)提供了非常高效的方法，已被多次應(yīng)用于具有八元碳環(huán)骨架的天然產(chǎn)物及三奎烷類天然產(chǎn)物（基于5/8并環(huán)的跨環(huán)反應(yīng)）的全合成。例如，余志祥課題組最近報(bào)道的利用[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)六步合成天然產(chǎn)物isohirsut-4-ene（Org. Lett. 2022, 24, 1444?1447）。

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?圖1： [5+2+1]反應(yīng)和利用該反應(yīng)已合成的天然產(chǎn)物分子（人物素描由深圳市龍華區(qū)實(shí)驗(yàn)學(xué)校初中部學(xué)生沈欣提供）

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然而，余志祥課題組在研究該反應(yīng)機(jī)理的過(guò)程中卻遇到了許多困難。首先，對(duì)于像[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)這一類過(guò)渡金屬催化的多步反應(yīng)，很難選擇合適的計(jì)算方法來(lái)準(zhǔn)確描述所有的基元步驟，如配體的配位與解離、氧化加成、遷移插入和還原消除。此外，識(shí)別真正的催化物種并了解其是如何產(chǎn)生的也是一項(xiàng)困難的任務(wù)。最近，余志祥課題組報(bào)道了[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理研究，對(duì)這個(gè)困擾他們十五年的機(jī)理問(wèn)題有了深入的理解。作者首先借助視覺(jué)動(dòng)力學(xué)分析探究了反應(yīng)體系中真正的催化物種。他們發(fā)現(xiàn)[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)對(duì)于催化劑[Rh(CO)2Cl]2和氧橋底物1a都是0.5級(jí)的，這表明雙核休眠種和單核催化物種之間存在化學(xué)平衡并有底物參與其中(圖2)。基于此，課題組研究人員提出反應(yīng)的休眠種包含兩個(gè)銠中心及一個(gè)底物分子，而催化物種包含一個(gè)銠中心和一個(gè)底物分子。此外，課題組研究成員還發(fā)現(xiàn)CO的級(jí)數(shù)是零，這表明休眠種中CO的個(gè)數(shù)是反應(yīng)決速步過(guò)渡態(tài)中CO個(gè)數(shù)的兩倍（后續(xù)的計(jì)算化學(xué)研究表明決速步過(guò)渡態(tài)中只含有一個(gè)CO配體）。對(duì)于氮橋底物1b，余志祥課題組發(fā)現(xiàn)催化劑和底物的級(jí)數(shù)仍然都是0.5，但是對(duì)于CO的級(jí)數(shù)是-0.5，研究者認(rèn)為這是由于休眠種的組成發(fā)生了變化。催化物種形成的過(guò)程中需要從休眠種中解離出CO，這使得CO分壓增大反而會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生一定的抑制。

圖2. 雙核休眠物種與單核催化物種之間的轉(zhuǎn)化（圖片來(lái)源：JACS）。

接下來(lái)，課題組研究成員利用細(xì)致的計(jì)算化學(xué)方法基準(zhǔn)研究評(píng)估了不同計(jì)算方法在預(yù)測(cè)銠催化環(huán)加成反應(yīng)基元步驟的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上的表現(xiàn)，并最終決定分別使用BMK泛函和DLPNO-CCSD(T)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和高精度單點(diǎn)能計(jì)算。研究結(jié)果表明[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)的催化循環(huán)從單核銠物種與底物的配位出發(fā)，隨后發(fā)生氧化加成、烯烴插入和羰基插入，最后通過(guò)還原消除得到相應(yīng)的5/8并環(huán)產(chǎn)物 (圖3和圖4)。該[5+2+1]反應(yīng)中氧化加成（即環(huán)丙烷的開(kāi)環(huán)步驟）是該反應(yīng)的決速步，而可能的[5+2]反應(yīng)中的還原消除步驟在動(dòng)力學(xué)上比CO的配位/插入慢而不能與[5+2+1]反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)，從而很好地理解了該反應(yīng)發(fā)生的原因。

圖3. [5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)的催化循環(huán)（圖片來(lái)源：JACS）。

圖4. [5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)在DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP:SMD(1,4-dioxane)//BMK/def2-SVP水平下計(jì)算得到的吉布斯自由能面 （圖片來(lái)源：JACS）。

除此以外，研究者結(jié)合機(jī)理實(shí)驗(yàn)和計(jì)算化學(xué)對(duì)底物的反應(yīng)活性、反應(yīng)的立體選擇性和化學(xué)選擇性進(jìn)行了討論，由此完成了對(duì)[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)機(jī)理的系統(tǒng)性研究。對(duì)該工作十五年的研究結(jié)果的“一五一十”的詳細(xì)描述可以參考原文獻(xiàn) (Yi Wang, Wei Liao, Yuanyuan Wang, Lei Jiao, and Zhi-Xiang Yu, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2624-2636）。

[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理研究是在余志祥教授指導(dǎo)下由課題組的王熠博士、廖偉博士，王源源博士、焦雷博士完成。該項(xiàng)目得到了基金委重點(diǎn)項(xiàng)目《金屬催化環(huán)加成反應(yīng)機(jī)理研究和反應(yīng)發(fā)展》（21933003）、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心和北京大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)的大力支持。

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