藥學院劉文教授團隊取得靶向治療食管癌研究新進展
3月7日，藥學院劉文教授課題組聯(lián)合福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院陳椿教授團隊，在Molecular Cancer在線發(fā)表了題為“Long non-coding RNA LINC00680 functions as a ceRNA to promote esophageal squamous cell carcinoma progression through the miR-423-5p/PAK6 axis”的研究論文。該研究通過細胞和小鼠腫瘤模型揭示了LINC00680在食管癌中的促癌功能，具體闡明了LINC00680/miR-423-5p/PAK6調控軸在誘導食管癌惡性增殖和轉移過程中的功能和作用分子機制。研究同時驗證了靶向LINC00680的反義核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）在食管癌中的潛在治療效果，為食管癌臨床治療轉化研究提供了新的靶點。
食管癌是全球范圍內最常見的消化道惡性腫瘤之一，其死亡率在所有癌癥中位居第六。由于食管癌進展快，易復發(fā)、治療手段有限，食管癌患者的5年總生存率不到20%。因此，揭示調控食管癌進展的關鍵分子并闡明其作用機制將有助于發(fā)現(xiàn)有效的診斷標志物和治療靶點，以及相關靶向藥物開發(fā)，為臨床診療提供新策略。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一類長度大于200個核苷酸的不具備蛋白質編碼能力的非編碼RNA。隨著人類基因組計劃研究的不斷深入以及高通量測序技術的不斷改進，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)。進一步功能研究表明lncRNA廣泛參與了多種生理病理活動，尤其在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時，伴隨著靶向lncRNA的藥物開發(fā)的興起，lncRNA在癌癥治療靶點中的應用前景成為前沿焦點。
研究團隊首先通過對食管癌及癌旁正常組織進行轉錄組測序發(fā)現(xiàn)大量lncRNA在食管癌組織中異常表達。其中，食管癌組織中顯著高表達的LINC00680與食管癌患者臨床特征和生存預后密切相關。細胞和小鼠腫瘤模型功能實驗結果表明，LINC00680在食管癌中促進細胞生長增殖、遷移和侵襲。通過細胞定位實驗發(fā)現(xiàn)，LINC00680主要分布于細胞質中。利用轉錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，PAK6（p21?activated kinase 6）是LINC00680的關鍵下游靶基因，并且其表達與食管癌患者臨床特征及預后呈正相關。通過生物信息學方法預測結合熒光素酶報告基因實驗驗證，證明LINC00680可以作為miR-423-5p的競爭性內源性RNA（competitive endogenous RNA, ceRNA），緩解miR-423-5p對PAK6的翻譯抑制，從而促進食管癌細胞惡性增殖與轉移。與此同時，體外功能實驗證實靶向LINC00680的特異性反義核苷酸能夠顯著地阻止食管癌細胞的增殖、遷移和侵襲，并且在小鼠腫瘤模型中有效地抑制腫瘤的生長，進一步驗證了反義核苷酸的藥物效能，為食管癌反義核苷酸治療研究提供強有力的依據(jù)。這些研究結果拓展加深了對食管癌分子致病機制的解析，為推進食管癌分子診斷與靶向治療以及藥物開發(fā)提供了新的思路與途徑。
該研究工作得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、福建省自然科學基金、福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關計劃項目、福建省科技攻關項目、福建省中青年教師教育科研項目等項目支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01539-3
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