呂忠顯課題組發(fā)文Nature Communications、PloS Genetics揭示子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞蛻膜化的新機制
近日，廈大藥學院呂忠顯教授課題組與醫(yī)學院王海濱教授課題組合作，揭示Menin蛋白和Shp2蛋白調(diào)控子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞蛻膜化的新機制，相關成果接連發(fā)表在Nature Communications和PloS Genetics期刊。
Menin的調(diào)控機制示意圖
高度程序化的子宮內(nèi)膜-蛻膜轉(zhuǎn)化是哺乳動物早期妊娠過程中的一個關鍵事件，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞經(jīng)歷復雜的分子重編程，受到來自胚胎、子宮內(nèi)外的多種信號的精確調(diào)控，但目前對其中的調(diào)控和機制了解還遠遠不夠。
課題組通過合作研究發(fā)現(xiàn)，H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶復合體MLL1/2-COMPASS中的特異性亞基Menin能通過H3K4me3改變啟動子附近的染色質(zhì)狀態(tài)，參與調(diào)控相關基因的轉(zhuǎn)錄激活。小鼠子宮特異性敲除Men1（編碼Menin蛋白）導致雌性小鼠生育力顯著降低，在妊娠中期出現(xiàn)胚胎的流產(chǎn)現(xiàn)象，原因是子宮內(nèi)膜蛻膜發(fā)育的缺陷。分子機制研究證明Menin是平衡基質(zhì)細胞增殖信號與分化信號的關鍵蛋白，Menin-H3K4me3調(diào)控下游靶基因PTX3表達，抑制來自未分化基質(zhì)細胞層的FGF2，防止FGF2以旁分泌的形式激活次級蛻膜區(qū)中的ERK1/2，保證Bmp2在蛻膜分化區(qū)域的穩(wěn)定表達。Menin在基質(zhì)細胞的缺失導致FGF2-ERK1/2信號異常激活和Bmp2表達被抑制，從而導致基質(zhì)細胞蛻膜發(fā)育分化不足。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個新的調(diào)控蛻膜區(qū)域化發(fā)育特性的分子機制，為更好闡釋胚胎植入和蛻膜發(fā)育穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)生殖障礙的分子機理提供了新思路，也為女性不孕的治療提供了潛在治療靶點。
相關成果2月22日在線發(fā)表在Nature子刊Nature?Communications雜志，藥學院2018級博士研究生劉夢瑩和醫(yī)學院鄧文波教授為共同第一作者，通訊作者是醫(yī)學院王海濱教授、藥學院呂忠顯教授和醫(yī)學院孔雙博副教授。
論文鏈接是https://www.nature.com/articles/s41467-022-28657-2#Sec27
酪氨酸磷酸酶Shp2是功能廣泛的信號蛋白，在多種組織中傳導和整合多種信號。合作課題組2017年在PNAS發(fā)文揭示Shp2在妊娠早期隨著胚胎的植入過程有一個動態(tài)的表達，在子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞同時敲除Shp2基因，破壞了雌激素信號對孕激素受體的調(diào)控，阻止胚胎的附著。隨后課題組在子宮內(nèi)膜上皮細胞或基質(zhì)細胞細胞單獨敲除Shp2的基因，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細胞Shp2缺失不影響胚胎植入，而基質(zhì)細胞缺失則延遲內(nèi)膜基質(zhì)細胞的蛻膜化，造成胚胎不能及時植入和植入后的流產(chǎn)。Shp2的這一功能在人子宮基質(zhì)細胞上也得到證實，其蛋白的表達控制著蛻膜化的進程。機制研究表明，Shp2通過影響多種信號調(diào)控子宮基質(zhì)細胞蛻膜化過程中的細胞周期變化和功能基因表達。
這些結(jié)果揭示了與Shp2蛋白相關的子宮基質(zhì)細胞蛻膜化新的調(diào)控方式，于1月28日在線發(fā)表于PLoS Genetics期刊。藥學院2013級博士研究生程江紅、2017級碩士生梁佳和2015級碩士生李瑩哲為共同第一作者。醫(yī)學院王海濱教授、孔雙博副教授和藥學院呂忠顯教授為本文通訊作者。
論文鏈接為https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010018
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