周慶華團隊揭示環(huán)境經(jīng)歷的跨代表觀遺傳機制
近日，我校醫(yī)學(xué)部周慶華課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為Histone H3K4me3 modification is a transgenerational epigenetic signal for lipid metabolism in Caenorhabditis elegans的研究成果，報道了高脂食物喂養(yǎng)可誘導(dǎo)線蟲的脂肪積累表型，且父母代線蟲可將這種肥胖信號傳遞給后代，導(dǎo)致后代在沒有高脂喂養(yǎng)的情況下，也可表現(xiàn)出脂肪積累表型，并揭示了這種跨代遺傳效應(yīng)被組蛋白H3K4me3的修飾所介導(dǎo)。
表觀遺傳是指在基因的核苷酸序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因表達發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。同一個體中不同組織之間或不同個體之間，表觀遺傳修飾的差異可能導(dǎo)致基因表達的改變，進而在核苷酸序列不變的情況下導(dǎo)致表型差異。表觀遺傳既能影響同一個體不同發(fā)育階段的基因表達的變化，也可以通過生殖細胞將信息跨代遺傳給下一代甚至數(shù)代，即跨代表觀遺傳。多種環(huán)境經(jīng)歷，如饑餓、飲食、藥物、溫度刺激、病原體刺激等，對機體產(chǎn)生的影響均可產(chǎn)生跨代表觀遺傳。
達爾文進化論認為：物種的突變是隨機的，更適應(yīng)環(huán)境的突變體存在更大的生存優(yōu)勢，從而形成物種的演化。然而，歷史上，在達爾文的進化論提出之前，拉馬克曾經(jīng)提出“獲得性遺傳”的理論，認為上一代環(huán)境因素對個體的影響可能遺傳到下一代。這種“獲得性遺傳”曾經(jīng)被當(dāng)作“進化論”的對立面，遭到質(zhì)疑和批判。但隨著技術(shù)手段的進步和更多研究的開展，越來越多的案例表明，在核苷酸序列沒有變化的情況下，性狀遺傳給了下一代，也就是觀察到“獲得性遺傳”或者“跨代遺傳”現(xiàn)象。目前最新研究顯示，生物體不僅有作為遺傳物質(zhì)的基因組信息，還有一套管理、調(diào)控、修飾基因組的密碼指令系統(tǒng)，即表觀遺傳印記（表觀的意思就是在遺傳物質(zhì)之上的調(diào)控）。不同的個體在不同環(huán)境下，這套指令系統(tǒng)會針對外界條件作出相應(yīng)的反應(yīng)，進而改變個體的適應(yīng)性。
研究顯示，表觀遺傳的印記在沒有遭受環(huán)境壓力的數(shù)代之后，可能會漸漸丟失。這表明，以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式，而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，兩者不存在非此即彼的絕對對立矛盾。事實上，執(zhí)行表觀遺傳修飾的這一整套系統(tǒng)，本身就是被基因組所控制的，故它的存在并不違背進化論原則。
近來，很多研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)過剩導(dǎo)致的肥胖可以通過表觀修飾來進行跨代傳遞。喂食高糖飲食的肥胖雄性果蠅可通過組蛋白甲基化修飾將脂質(zhì)積累信息跨代傳遞給后代，并誘導(dǎo)后代肥胖表型；喂食高脂飲食的肥胖小鼠可通過精子的miRNA的變化和生殖細胞DNA甲基化，將脂質(zhì)積累信息傳遞給他們的后代并導(dǎo)致其肥胖。然而，脂質(zhì)積累誘導(dǎo)的跨代表觀遺傳的具體分子機制，仍未被完全闡明。
在周慶華團隊的研究中，作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子DAF-16/FOXO和SBP-1/SREBP，核受體NHR-49和NHR-80，delta-9去飽和酶（FAT-5、FAT-6和FAT-7），以及WDR-5.1參與的H3K4me3介導(dǎo)了跨代脂質(zhì)積累。
為進一步解析這些參與脂質(zhì)積累跨代遺傳的分子在整個過程中是執(zhí)行脂代謝相關(guān)應(yīng)答反應(yīng)，或是傳遞脂質(zhì)積累信息，還是同時參與兩者，作者設(shè)計了代次特異性RNAi沉默（即通過親代P0或者子代F1代特異地RNAi沉默）實驗進行深入解析，并發(fā)現(xiàn)在這些因子中，NHR-49，NHR-80和delta-9去飽和酶（FAT-5、FAT-6和FAT-7）作為參與脂代謝調(diào)控的執(zhí)行者，WDR-5.1是跨代信息的傳遞者，而DAF-16和SBP-1既是執(zhí)行者也是傳遞者。
總之，在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)通過高脂食物喂養(yǎng)線蟲會導(dǎo)致脂質(zhì)的積累，且親代中脂質(zhì)積累的壓力會誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及核受體SBP-1、DAF-16、NHR-49和NHR-80的活性。同時，SBP-1調(diào)控組蛋白H3K4me3修飾，并在后代中建立表觀遺傳標(biāo)記。反過來，子代中的H3K4me3標(biāo)記促進脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（如sbp-1和daf-16）的募集并促進它們的激活；同時，DAF-16和SBP-1的激活能招募NHR-49或NHR-80形成復(fù)合物，然后DAF-16、SBP-1、NHR-49和NHR-80協(xié)同誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝調(diào)控相關(guān)基因（如fat-5、fat-6和fat-7）的表達去響應(yīng)脂質(zhì)代謝變化并重置代謝過程，最終實現(xiàn)肥胖效應(yīng)的跨代表觀遺傳（下圖）。
暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)部周慶華教授為本研究的通訊作者，醫(yī)學(xué)部萬欽黎副教授（課題組出站博士后）和暨南大學(xué)碩士畢業(yè)研究生孟曉為該論文的共同第一作者。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-28469-4。
在另一項發(fā)表在Science Advances上的平行研究中，周慶華團隊利用秀麗隱桿線蟲為模型，發(fā)現(xiàn)輕度的熱激會導(dǎo)致線蟲的壽命延長，且這種現(xiàn)象在未經(jīng)熱激的后代中仍然能維持到F5代。深入機制研究中，作者揭示在高溫刺激的環(huán)境壓力下，親代的熱應(yīng)激會激活DAF-16，HSF-1和DAF-12來延長壽命，而其中DAF-16還調(diào)控N6-mA和H3K9me3的水平并在后代中建立這些表觀遺傳標(biāo)記。反過來，子代中的H3K9me3和N6-mA標(biāo)記會促進應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因（即daf-16，hsf-1和daf-12，daf-16和hsf-1的靶基因）的募集并促進熱應(yīng)激反應(yīng)的激活，最終導(dǎo)致由熱應(yīng)激介導(dǎo)的生存優(yōu)勢的跨代表觀遺傳（Wan Qin-Li, et al., Science Advances, 2021）。
這兩項研究得到國家自然科學(xué)基金項目、國家科技部項目和廣東省自然科學(xué)基金項目的資助。
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