最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)出改善生育力的潛在新藥
時(shí)間：2022-02-22 20:42:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
隨著生活節(jié)奏加快，精神壓力、環(huán)境污染 、飲食結(jié)構(gòu)等影響，不孕不育現(xiàn)狀堪憂，發(fā)病率日趨升高。據(jù)估計(jì)，全世界8-12%的育齡夫婦患有不孕癥(Inhorn and Patrizio, 2015, Ombelet et al., 2008 )。卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF）是嚴(yán)重的不孕癥，是指年齡小于40歲的女性出現(xiàn)的卵巢功能衰竭現(xiàn)象，表現(xiàn)出促卵泡激素（FSH）間隔性持續(xù)高，并伴有低水平的雌激素，嚴(yán)重導(dǎo)致不孕 (De Vos et al., 2010 ; Welt, 2008 )。目前并沒有效性治療藥物。
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清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團(tuán)隊(duì)于2月17日在Nature Communications上發(fā)表了題為：“TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice” 的論文，報(bào)道了TrkB激活型抗體藥物能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)模型動(dòng)物的生育能力，是一種治療POF的潛在創(chuàng)新藥物。
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01腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與研究意義
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腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一種廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌性神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要通過其受體TrkB，對(duì)神經(jīng)元的存活、生長發(fā)育、分化、以及突觸功能起重要調(diào)控作用，具有保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的功能 (Chao, 2003 ; Lu et al., 2005 )。令人興奮的是BDNF在生殖系統(tǒng)中對(duì)卵巢卵泡發(fā)生也有重要的調(diào)控作用（Chang HM et al.2019），為本研究提出基于BDNF受體TrkB激活型抗體藥物研發(fā)治療卵巢疾病提供了理論基礎(chǔ)。
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02研究成果與進(jìn)展
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魯白教授團(tuán)隊(duì)長期致力于BDNF的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化工作，近年來開發(fā)了TrkB激活型抗體，能夠全面模擬BDNF通過TrkB介導(dǎo)的生物學(xué)功能，而其理化性質(zhì)則優(yōu)于BDNF，有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默病（AD）等多種神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾?。℅uo et al., 2019；Han et al, 2019, Wang et al, 2020）。該抗體藥近期內(nèi)將進(jìn)入臨床開發(fā)。
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03研究過程
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清華大學(xué)博士研究生秦訓(xùn)思具有生殖發(fā)育研究基礎(chǔ)，在進(jìn)入魯白實(shí)驗(yàn)室探索博士階段課題時(shí)，提出TrkB抗體藥可能用來實(shí)現(xiàn)POF的藥物治療，從而開展了系統(tǒng)性研究。臨床數(shù)據(jù)揭示POF病人血漿中BDNF含量顯著下降，遺傳學(xué)分析也表明BDNF的基因變異增加POF致病風(fēng)險(xiǎn)(Czyzyk et al., 2017; Knauff et al., 2009)。由此可見，BDNF紊亂可能是卵巢疾病發(fā)作的一個(gè)關(guān)鍵因素，而提高卵巢中 BDNF功能有可能治療或緩解POF。然而，動(dòng)物和臨床研究都表明BDNF作為一個(gè)蛋白分子，成藥性差，主要表現(xiàn)在半衰期短（幾分鐘）、擴(kuò)散能力弱（性質(zhì)粘稠）、以及特異性差（還能結(jié)合低親和力受體P75NTR）等原因，無法成為有效治療藥物(Croll et al., 1998 ; Poduslo and Curran, 1996; Sakane and Pardridge, 1997)。因此本研究首次實(shí)現(xiàn)TrkB抗體探究治療POF，通過兩種卵巢早衰小鼠模型充分開展了藥效分析及藥物安全性評(píng)估，最后利用轉(zhuǎn)錄組分析人各級(jí)卵泡BDNF/TrkB基因表達(dá)，結(jié)合人卵巢顆粒細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了TrkB抗體治療人卵巢早衰前瞻性研究分析。
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綜上所述，魯白教授團(tuán)隊(duì)提出了一種抗體靶向激活TrkB受體，從而促進(jìn)和維持卵泡發(fā)生，并促進(jìn)卵細(xì)胞成熟達(dá)到治療POF的新策略，明確了TrkB抗體作為POF治療候選藥物的巨大潛力。長遠(yuǎn)來講，隨著現(xiàn)代社會(huì)女性生育年齡增大，該藥物更可能用于增強(qiáng)晚育女性的生育力。
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清華大學(xué)藥學(xué)院秦訓(xùn)思博士是論文第一作者，魯白教授及其團(tuán)隊(duì)郭煒副研究員是論文通訊作者。該工作還得到了北京大學(xué)/北醫(yī)三院喬杰院士和其團(tuán)隊(duì)趙越研究員，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院陰赪宏教授的大力支持。此外，魯白教授團(tuán)隊(duì)博士研究生張?zhí)煲灰矠檎n題作出了重要貢獻(xiàn)。
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本工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、北京人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心和北京市科委的支持，此外，還獲得了清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院“Brain+X” 種子基金博士生項(xiàng)目的支持。
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值得一提的是，魯白教授、郭煒博士以及團(tuán)隊(duì)成員就TrkB激活型抗體已經(jīng)發(fā)表了一系列論文。其中，2019年在神經(jīng)疾病領(lǐng)域重要期刊《Neurobiology of Disease》上發(fā)表兩篇論文，詳細(xì)闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過程，及其分別在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用。2020年又在治療學(xué)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，認(rèn)為TrkB激活型抗體還可以應(yīng)用于治療阿爾茨海默?。ˋD），報(bào)道了一種新的AD治療策略，提出可以通過激活TrkB及其下游信號(hào)通路來修復(fù)突觸并阻止神經(jīng)元死亡，以達(dá)到治療AD的目的。這次，魯教授團(tuán)隊(duì)又將治療領(lǐng)域擴(kuò)展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院動(dòng)物所趙建國教授團(tuán)隊(duì)合作，初步證明TrkB抗體也能提高豬的生育力，增加窩產(chǎn)仔數(shù)。這些實(shí)驗(yàn)展示了該藥物在畜牧業(yè)，寵物業(yè)和珍奇動(dòng)物業(yè)的潛在應(yīng)用價(jià)值，也給下一步展開人的POF的臨床試驗(yàn)，打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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參考文獻(xiàn)：
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1. Xunsi Qin, Yue Zhao, Tianyi Zhang, Chenghong Yin, Jie Qiao, Wei Guo*, Bai Lu*. (2021) TrkB agonist antibody ameliorates fertility loss in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice. Nature Communication, 2022 Feb 17;13(1):914. doi: 10.1038/s41467-022-28611-2. (*通訊作者)
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原文鏈接：
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https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2
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2. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通訊作者）
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原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
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3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通訊作者）
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原文鏈接：
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
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4. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通訊作者，#第一作者）
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原文鏈接：
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
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清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團(tuán)隊(duì)于2月17日在Nature Communications上發(fā)表了題為：“TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice” 的論文，報(bào)道了TrkB激活型抗體藥物能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)模型動(dòng)物的生育能力，是一種治療POF的潛在創(chuàng)新藥物。
01腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與研究意義
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腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一種廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌性神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要通過其受體TrkB，對(duì)神經(jīng)元的存活、生長發(fā)育、分化、以及突觸功能起重要調(diào)控作用，具有保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的功能 (Chao, 2003 ; Lu et al., 2005 )。令人興奮的是BDNF在生殖系統(tǒng)中對(duì)卵巢卵泡發(fā)生也有重要的調(diào)控作用（Chang HM et al.2019），為本研究提出基于BDNF受體TrkB激活型抗體藥物研發(fā)治療卵巢疾病提供了理論基礎(chǔ)。
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02研究成果與進(jìn)展
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魯白教授團(tuán)隊(duì)長期致力于BDNF的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化工作，近年來開發(fā)了TrkB激活型抗體，能夠全面模擬BDNF通過TrkB介導(dǎo)的生物學(xué)功能，而其理化性質(zhì)則優(yōu)于BDNF，有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默病（AD）等多種神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾?。℅uo et al., 2019；Han et al, 2019, Wang et al, 2020）。該抗體藥近期內(nèi)將進(jìn)入臨床開發(fā)。
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03研究過程
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清華大學(xué)博士研究生秦訓(xùn)思具有生殖發(fā)育研究基礎(chǔ)，在進(jìn)入魯白實(shí)驗(yàn)室探索博士階段課題時(shí)，提出TrkB抗體藥可能用來實(shí)現(xiàn)POF的藥物治療，從而開展了系統(tǒng)性研究。臨床數(shù)據(jù)揭示POF病人血漿中BDNF含量顯著下降，遺傳學(xué)分析也表明BDNF的基因變異增加POF致病風(fēng)險(xiǎn)(Czyzyk et al., 2017; Knauff et al., 2009)。由此可見，BDNF紊亂可能是卵巢疾病發(fā)作的一個(gè)關(guān)鍵因素，而提高卵巢中 BDNF功能有可能治療或緩解POF。然而，動(dòng)物和臨床研究都表明BDNF作為一個(gè)蛋白分子，成藥性差，主要表現(xiàn)在半衰期短（幾分鐘）、擴(kuò)散能力弱（性質(zhì)粘稠）、以及特異性差（還能結(jié)合低親和力受體P75NTR）等原因，無法成為有效治療藥物(Croll et al., 1998 ; Poduslo and Curran, 1996; Sakane and Pardridge, 1997)。因此本研究首次實(shí)現(xiàn)TrkB抗體探究治療POF，通過兩種卵巢早衰小鼠模型充分開展了藥效分析及藥物安全性評(píng)估，最后利用轉(zhuǎn)錄組分析人各級(jí)卵泡BDNF/TrkB基因表達(dá)，結(jié)合人卵巢顆粒細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了TrkB抗體治療人卵巢早衰前瞻性研究分析。
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圖-正常組、安慰劑組及抗體治療組小鼠生育力檢測(cè)分析
?圖-正常組、安慰劑組及抗體治療組小鼠生育力檢測(cè)分析
綜上所述，魯白教授團(tuán)隊(duì)提出了一種抗體靶向激活TrkB受體，從而促進(jìn)和維持卵泡發(fā)生，并促進(jìn)卵細(xì)胞成熟達(dá)到治療POF的新策略，明確了TrkB抗體作為POF治療候選藥物的巨大潛力。長遠(yuǎn)來講，隨著現(xiàn)代社會(huì)女性生育年齡增大，該藥物更可能用于增強(qiáng)晚育女性的生育力。
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清華大學(xué)藥學(xué)院秦訓(xùn)思博士是論文第一作者，魯白教授及其團(tuán)隊(duì)郭煒副研究員是論文通訊作者。該工作還得到了北京大學(xué)/北醫(yī)三院喬杰院士和其團(tuán)隊(duì)趙越研究員，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院陰赪宏教授的大力支持。此外，魯白教授團(tuán)隊(duì)博士研究生張?zhí)煲灰矠檎n題作出了重要貢獻(xiàn)。
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本工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、北京人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心和北京市科委的支持，此外，還獲得了清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院“Brain+X” 種子基金博士生項(xiàng)目的支持。
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值得一提的是，魯白教授、郭煒博士以及團(tuán)隊(duì)成員就TrkB激活型抗體已經(jīng)發(fā)表了一系列論文。其中，2019年在神經(jīng)疾病領(lǐng)域重要期刊《Neurobiology of Disease》上發(fā)表兩篇論文，詳細(xì)闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過程，及其分別在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用。2020年又在治療學(xué)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，認(rèn)為TrkB激活型抗體還可以應(yīng)用于治療阿爾茨海默?。ˋD），報(bào)道了一種新的AD治療策略，提出可以通過激活TrkB及其下游信號(hào)通路來修復(fù)突觸并阻止神經(jīng)元死亡，以達(dá)到治療AD的目的。這次，魯教授團(tuán)隊(duì)又將治療領(lǐng)域擴(kuò)展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院動(dòng)物所趙建國教授團(tuán)隊(duì)合作，初步證明TrkB抗體也能提高豬的生育力，增加窩產(chǎn)仔數(shù)。這些實(shí)驗(yàn)展示了該藥物在畜牧業(yè)，寵物業(yè)和珍奇動(dòng)物業(yè)的潛在應(yīng)用價(jià)值，也給下一步展開人的POF的臨床試驗(yàn)，打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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1. Xunsi Qin, Yue Zhao, Tianyi Zhang, Chenghong Yin, Jie Qiao, Wei Guo*, Bai Lu*. (2021) TrkB agonist antibody ameliorates fertility loss in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice. Nature Communication, 2022 Feb 17;13(1):914. doi: 10.1038/s41467-022-28611-2. (*通訊作者)
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原文鏈接：
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https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2
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2. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通訊作者）
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原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
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3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通訊作者）
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
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4. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通訊作者，#第一作者）
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
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