最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍研究組揭示機(jī)械力分子受體Piezo的新型機(jī)械力感知分子機(jī)制
時(shí)間：2022-02-21 15:42:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2022年2月8日，肖百龍研究組在Cell Reports期刊發(fā)表了題為“Tethering Piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the cadherin-β-catenin mechanotransduction complex”的研究長文，報(bào)導(dǎo)了Piezo離子通道通過cadherin-β-catenin機(jī)械傳感復(fù)合物與F-actin建立生化與功能連接, 提出了Piezo通道以細(xì)胞微絲骨架為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的栓繩拉力模型，推動(dòng)了對(duì)Piezo通道的機(jī)械力感知分子機(jī)制的理解。
一、Piezo通道：2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之明星分子
機(jī)械門控陽離子通道作為機(jī)械力分子受體承擔(dān)將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為生物電化學(xué)信號(hào)的功能。Piezo通道家族是在哺乳動(dòng)物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機(jī)械門控陽離子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被證實(shí)介導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人類自身的觸覺、痛覺、本體覺、內(nèi)臟覺（呼吸、血壓、膀胱充盈等機(jī)械感知）、心血管功能、骨的生成與重塑等基本生命活動(dòng)。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，被證實(shí)為重要的新型藥物靶點(diǎn)。Ardem Patapoutian教授因Piezo通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予了2021年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖1）。
肖百龍博士在Ardem Patapoutian教授課題組從事博士后研究期間首次證實(shí)了在序列和結(jié)構(gòu)上高度復(fù)雜的Piezo蛋白是在哺乳動(dòng)物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機(jī)械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機(jī)械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012]；隨后其課題組致力于解答Piezo通道（目前已知最為敏感的機(jī)械力分子受體，其激活張力閾值約為1 pN/nm）是如何高效感知機(jī)械力的這一關(guān)鍵科學(xué)問題，并取得了系列重要研究進(jìn)展（圖2）。
肖百龍與李雪明課題組合作解析了Piezo通道家族成員的系列冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了Piezo通道形成三聚體三葉螺旋槳結(jié)構(gòu)，并提出了其分子作用機(jī)制假說（圖2）。引人注意的是其三聚體共114次跨膜螺旋區(qū)并非處于一個(gè)平面上，而是彎曲形成 “納米碗”狀結(jié)構(gòu)?；谶@一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，研究者們提出假說認(rèn)為當(dāng)力作用于細(xì)胞膜時(shí)，膜張力的改變可引起Piezo通道-細(xì)胞膜發(fā)生形變，從彎曲狀變?yōu)槠秸範(fàn)?，引起平面膜面積的擴(kuò)張，從而驅(qū)動(dòng)Piezo通道的開放（如圖2示意圖）?；谶@一假說，張力敏感度由膜面積的變化所決定，Piezo通道獨(dú)特的納米碗狀結(jié)構(gòu)所帶來的潛在“巨大”平面膜面積的增大可能是賦予其高度機(jī)械敏感性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且適合直接感知細(xì)胞膜局部張力或曲率的變化。因此，Piezo通道符合以生物膜結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的脂膜張力門控模型(FFL)。?
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四、Piezo通道的栓繩拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）
Piezo通道的脂膜張力門控模型可適用于Piezo通道感知局部的膜張力和曲率變化。然而，有研究報(bào)道由于細(xì)胞骨架的制約，膜張力只能在細(xì)胞膜上進(jìn)行局部的傳播。而Piezo通道不僅可以被局部機(jī)械力刺激所激活，也可以在全細(xì)胞水平被遠(yuǎn)程的機(jī)械力刺激所激活。那Piezo通道是利用什么機(jī)制來進(jìn)行遠(yuǎn)程機(jī)械力感知？
在最新的這篇研究論文報(bào)道中，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo通道可以通過cadherin-β-catenin機(jī)械傳感復(fù)合物結(jié)合到F-actin，建立起與細(xì)胞骨架的連接，從而可以感知由細(xì)胞骨架所傳播的整個(gè)細(xì)胞的機(jī)械力變化。在分子機(jī)制上，他們發(fā)現(xiàn)E-Cadherin的胞外區(qū)與Piezo1的帽狀結(jié)構(gòu)域直接相互作用，而其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則與Piezo1的胞內(nèi)門控元件直接相互作用，從而有利于將細(xì)胞骨架所介導(dǎo)的機(jī)械力直接聚焦到Piezo通道的關(guān)鍵機(jī)械門控功能域（圖3）。
據(jù)此，研究人員首次提出了Piezo通道以cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的栓繩拉力模型（FFF）。通過Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin機(jī)械傳導(dǎo)復(fù)合物，Piezo通道可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的長距離機(jī)械傳導(dǎo)。
五、Piezo通道：專業(yè)化的機(jī)械力分子受體
通過整合利用兩種機(jī)械力感知模型，Piezo通道可實(shí)現(xiàn)對(duì)局部以及遠(yuǎn)程機(jī)械力刺激的協(xié)同機(jī)械門控，承擔(dān)其作為專業(yè)的機(jī)械力分子受體的功能，從而在廣泛的細(xì)胞類型中介導(dǎo)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)功能（圖4）。
肖百龍教授為本論文的通訊作者，其研究組2013級(jí)生命學(xué)院博士研究生王婧和2017級(jí)藥學(xué)院博士研究生姜京徽為本論文的共同第一作者，其研究組的博士生楊旭中、周葛威及博士后王莉也參與了該論文部分研究工作。該研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持。
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一、Piezo通道：2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之明星分子
機(jī)械門控陽離子通道作為機(jī)械力分子受體承擔(dān)將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為生物電化學(xué)信號(hào)的功能。Piezo通道家族是在哺乳動(dòng)物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機(jī)械門控陽離子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被證實(shí)介導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人類自身的觸覺、痛覺、本體覺、內(nèi)臟覺（呼吸、血壓、膀胱充盈等機(jī)械感知）、心血管功能、骨的生成與重塑等基本生命活動(dòng)。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，被證實(shí)為重要的新型藥物靶點(diǎn)。Ardem Patapoutian教授因Piezo通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予了2021年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖1）。
圖1 機(jī)械力分子受體PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（源自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)）。
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二、Piezo通道如何感知機(jī)械力？?
肖百龍博士在Ardem Patapoutian教授課題組從事博士后研究期間首次證實(shí)了在序列和結(jié)構(gòu)上高度復(fù)雜的Piezo蛋白是在哺乳動(dòng)物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機(jī)械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機(jī)械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012]；隨后其課題組致力于解答Piezo通道（目前已知最為敏感的機(jī)械力分子受體，其激活張力閾值約為1 pN/nm）是如何高效感知機(jī)械力的這一關(guān)鍵科學(xué)問題，并取得了系列重要研究進(jìn)展（圖2）。
圖2. 肖百龍課題組在Piezo通道的結(jié)構(gòu)功能機(jī)制研究方面取得了系列重要研究成果。
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三、Piezo通道的脂膜張力門控模型（force-from-lipids model, FFL）?
肖百龍與李雪明課題組合作解析了Piezo通道家族成員的系列冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了Piezo通道形成三聚體三葉螺旋槳結(jié)構(gòu)，并提出了其分子作用機(jī)制假說（圖2）。引人注意的是其三聚體共114次跨膜螺旋區(qū)并非處于一個(gè)平面上，而是彎曲形成 “納米碗”狀結(jié)構(gòu)?；谶@一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，研究者們提出假說認(rèn)為當(dāng)力作用于細(xì)胞膜時(shí)，膜張力的改變可引起Piezo通道-細(xì)胞膜發(fā)生形變，從彎曲狀變?yōu)槠秸範(fàn)?，引起平面膜面積的擴(kuò)張，從而驅(qū)動(dòng)Piezo通道的開放（如圖2示意圖）?；谶@一假說，張力敏感度由膜面積的變化所決定，Piezo通道獨(dú)特的納米碗狀結(jié)構(gòu)所帶來的潛在“巨大”平面膜面積的增大可能是賦予其高度機(jī)械敏感性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且適合直接感知細(xì)胞膜局部張力或曲率的變化。因此，Piezo通道符合以生物膜結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的脂膜張力門控模型(FFL)。?
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四、Piezo通道的栓繩拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）
Piezo通道的脂膜張力門控模型可適用于Piezo通道感知局部的膜張力和曲率變化。然而，有研究報(bào)道由于細(xì)胞骨架的制約，膜張力只能在細(xì)胞膜上進(jìn)行局部的傳播。而Piezo通道不僅可以被局部機(jī)械力刺激所激活，也可以在全細(xì)胞水平被遠(yuǎn)程的機(jī)械力刺激所激活。那Piezo通道是利用什么機(jī)制來進(jìn)行遠(yuǎn)程機(jī)械力感知？
在最新的這篇研究論文報(bào)道中，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo通道可以通過cadherin-β-catenin機(jī)械傳感復(fù)合物結(jié)合到F-actin，建立起與細(xì)胞骨架的連接，從而可以感知由細(xì)胞骨架所傳播的整個(gè)細(xì)胞的機(jī)械力變化。在分子機(jī)制上，他們發(fā)現(xiàn)E-Cadherin的胞外區(qū)與Piezo1的帽狀結(jié)構(gòu)域直接相互作用，而其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則與Piezo1的胞內(nèi)門控元件直接相互作用，從而有利于將細(xì)胞骨架所介導(dǎo)的機(jī)械力直接聚焦到Piezo通道的關(guān)鍵機(jī)械門控功能域（圖3）。
據(jù)此，研究人員首次提出了Piezo通道以cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的栓繩拉力模型（FFF）。通過Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin機(jī)械傳導(dǎo)復(fù)合物，Piezo通道可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的長距離機(jī)械傳導(dǎo)。
圖3. Piezo通道以cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的栓繩拉力模型。
?五、Piezo通道：專業(yè)化的機(jī)械力分子受體
通過整合利用兩種機(jī)械力感知模型，Piezo通道可實(shí)現(xiàn)對(duì)局部以及遠(yuǎn)程機(jī)械力刺激的協(xié)同機(jī)械門控，承擔(dān)其作為專業(yè)的機(jī)械力分子受體的功能，從而在廣泛的細(xì)胞類型中介導(dǎo)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)功能（圖4）。
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圖4?Piezo通道整合脂膜張力模型(FFL)以及栓繩拉力模型(FFF)來行使其專業(yè)的機(jī)械力分子受體的功能。
?肖百龍教授為本論文的通訊作者，其研究組2013級(jí)生命學(xué)院博士研究生王婧和2017級(jí)藥學(xué)院博士研究生姜京徽為本論文的共同第一作者，其研究組的博士生楊旭中、周葛威及博士后王莉也參與了該論文部分研究工作。該研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持。
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