張磊/湯超團(tuán)隊(duì)構(gòu)建線蟲胚胎早期發(fā)育形態(tài)的可計(jì)算模型
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論文題目：
Computable early Caenorhabditis elegans embryo with a phase field model
論文地址：
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009755
細(xì)胞是生命的最小活動單位。不同物種、器官、組織的細(xì)胞具有不同的形態(tài)，而形態(tài)表征了細(xì)胞的力學(xué)屬性和功能。什么樣的數(shù)學(xué)物理方程能夠準(zhǔn)確描述細(xì)胞形態(tài)的動力學(xué)特征，對于生物力學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)都是一個(gè)重要問題。2022年1月14日，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心/北京國際數(shù)學(xué)研究中心張磊課題組與定量生物學(xué)中心/生命科學(xué)聯(lián)合中心/物理學(xué)院湯超課題組合作在《PLoS Computational Biology》期刊發(fā)表題為Computable early Caenorhabditis elegans embryo with a phase field model 的文章。該文章利用線蟲胚胎形態(tài)數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個(gè)最簡的相場模型，可以準(zhǔn)確計(jì)算真實(shí)胚胎的形態(tài)變化并且反推底層的細(xì)胞力學(xué)屬性，并利用該模型解析線蟲胚胎的早期發(fā)育過程（圖1） [1]。
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圖1. 模擬計(jì)算（上）與實(shí)驗(yàn)拍攝（下）的線蟲胚胎結(jié)構(gòu)。
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秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）擁有單細(xì)胞的發(fā)育精度，即每個(gè)細(xì)胞的分裂時(shí)間、分裂方向、運(yùn)動路徑、命運(yùn)身份等屬性在不同個(gè)體間保持高度一致 [2]。由于該系統(tǒng)的低噪性與可重復(fù)性，從20年前至今一直有學(xué)者嘗試建立不同的力學(xué)模型（比如多粒子模型與粗?；Ｐ停┰谟?jì)算機(jī)重構(gòu)其形態(tài)演化過程 [3,4]。但過去的模型存在參數(shù)過多或精度過低的局限，對細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動的細(xì)節(jié)信息（比如胞間接觸面積）無法完全準(zhǔn)確計(jì)算 [5]。
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研究團(tuán)隊(duì)考慮細(xì)胞表面張力、細(xì)胞之間的排斥力和吸引力、細(xì)胞體積約束以及蛋殼對細(xì)胞的限制作用建立了一套相場模型。相場模型將細(xì)胞描述為受約束的可擴(kuò)散場，從而刻畫其形態(tài)（圖2）。隨后，團(tuán)隊(duì)利用前年繪制的線蟲胚胎形態(tài)圖譜簡單確定模型的系統(tǒng)參數(shù)，并作為檢驗(yàn)?zāi)Ｐ途珳?zhǔn)度的參考對象[6]。輸入實(shí)驗(yàn)測得的細(xì)胞分裂次序、方向、體積比例，模型預(yù)測的1-8細(xì)胞期胚胎形態(tài)、運(yùn)動與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果高度一致（圖1），并重現(xiàn)了完整的細(xì)胞接觸網(wǎng)絡(luò)。通過對比模擬結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)，模型推斷4細(xì)胞期EMS-P2細(xì)胞對與8細(xì)胞期ABpl-E細(xì)胞對存在顯著低黏性，該推論近期也被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)（圖3）[7,8]。
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圖2. 描述細(xì)胞形態(tài)與力學(xué)作用的相場模型。
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圖3. 4細(xì)胞期黏性（σ為全局黏性，σEMS, P2為EMS-P2黏性）不均勻分布的理論預(yù)測。
左：擬合全局黏性；中：擬合EMS-P2細(xì)胞對黏性；右：黏性蛋白HMR-1在EMS-P2接觸面分布較少。
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基于上述相場模型，研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注細(xì)胞分裂方向、分裂時(shí)間、黏性關(guān)系如何影響胚胎形態(tài)演化路徑。其中，現(xiàn)實(shí)編碼的分裂方向（包括不對稱分裂的取向）對形態(tài)演化至關(guān)重要。及時(shí)的細(xì)胞分裂則提高了胚胎的抗壓能力，有效防止細(xì)胞接觸網(wǎng)絡(luò)與胚胎結(jié)構(gòu)的崩塌；胚胎受壓而趨于“扁平化”的理論預(yù)測通過人工中斷細(xì)胞分裂的實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。另外，黏性關(guān)系有效地為形態(tài)演變提供多種可能的路徑，而現(xiàn)實(shí)中觀察到的ABpl-E低黏性，則是模擬中唯一一種能產(chǎn)生穩(wěn)定、三維且正常胚胎結(jié)構(gòu)的額外調(diào)控。上述模擬表明，在漫長的進(jìn)化過程中，線蟲發(fā)展出多種巧妙的基因程序保證其發(fā)育魯棒性。
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圖4. 由細(xì)胞分裂時(shí)間與單一黏性調(diào)控因子所決定的發(fā)育路徑樹。
左：在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)上觸發(fā)細(xì)胞分裂，6-8細(xì)胞期胚胎形態(tài)存在多種結(jié)果。
右：對單一細(xì)胞對進(jìn)行黏性調(diào)控，8細(xì)胞期形態(tài)演變存在多種路徑（ABpl-E調(diào)控是唯一穩(wěn)定、抗壓的路徑）。
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本工作提出的相場模型經(jīng)過仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，一方面為細(xì)胞形態(tài)、力學(xué)的精準(zhǔn)模擬提供了一種有效的計(jì)算工具；準(zhǔn)確的模型不僅能協(xié)助我們理解現(xiàn)實(shí)生命系統(tǒng)的編碼邏輯，還能應(yīng)用到工程應(yīng)用，比如多細(xì)胞機(jī)器人的優(yōu)化設(shè)計(jì)。另一方面，利用最簡模型成功計(jì)算現(xiàn)實(shí)胚胎形態(tài)演化并反推底層力學(xué)信息，通過尋找合適的數(shù)學(xué)物理方程，逐步構(gòu)建模型并防止參數(shù)過擬合，從而更準(zhǔn)確地理解生物的發(fā)育過程。
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北京大學(xué)定量生物學(xué)中心/北京國際數(shù)學(xué)研究中心張磊副教授和定量生物學(xué)中心/生命科學(xué)聯(lián)合中心/物理學(xué)院湯超教授為文章的共同通訊作者；北京大學(xué)定量生物學(xué)中心博士生匡翔宇和關(guān)國業(yè)為文章的共同第一作者；香港浸會大學(xué)生物系趙中應(yīng)教授、王明健博士和Lu-Yan Chan提供了實(shí)驗(yàn)支持。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)的資助。研究團(tuán)隊(duì)正致力于開發(fā)新型數(shù)據(jù)采集手段，構(gòu)建數(shù)學(xué)物理模型，解析線蟲等模式生物發(fā)育的基本原理。
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參考文獻(xiàn)：
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