最新研究成果 | 應(yīng)力離子通道，還是抗病毒之道？丨清華大學(xué)藥學(xué)院譚旭課題組發(fā)現(xiàn)TMEM120A通過激活STING轉(zhuǎn)運(yùn)的抗病毒機(jī)制
時間：2022-01-12 19:42:01學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2022年1月10日，清華大學(xué)藥學(xué)院譚旭課題組在《Nature Communications》上在線發(fā)表了題為“Gain-of-function genetic screening identifies the antiviral function of TMEM120A via STING activation”的研究論文，該研究應(yīng)用人類全基因組過表達(dá)系統(tǒng)，篩選出了新的寨卡病毒的抑制因子TMEM120A，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)STING從ER到ERGIC的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)抗病毒先天免疫。
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研究背景
早在1947年，人類就從寨卡森林的猴子身上發(fā)現(xiàn)并分離出了寨卡病毒（Zika virus）【1】。過去幾十年，由于僅在非洲和東南亞呈零星散在性爆發(fā)，且感染者僅表現(xiàn)出發(fā)熱，頭疼等較輕癥狀，并沒有引起的足夠的重視【2】。自2015年巴西的最近一次爆發(fā)，越來越多的證據(jù)表明：寨卡病毒感染會導(dǎo)致新生兒小頭畸形等神經(jīng)發(fā)育缺陷性疾病 【3, 4】。但是，由于先前的研究不足，到目前為止仍缺乏能有效地對抗寨卡病毒感染的疫苗和治療策略。
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寨卡病毒入侵宿主細(xì)胞的過程中，會劫持和降解特定的宿主蛋白，以促進(jìn)自身的復(fù)制；同時，宿主細(xì)胞識別病毒的入侵，激活I(lǐng)型干擾素通路等途徑，動員抗病毒蛋白以阻止病毒的入侵。全面了解寨卡病毒與宿主蛋白的相互作用，有助于開發(fā)新型的治療方法。2015年以來，多個研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用功能喪失型篩選方法，如CRISPR-Cas9，RNAi 【5-7】，篩選出了多種寨卡病毒相關(guān)宿主因子，使我們對寨卡病毒與宿主蛋白的相互作用有了更為清晰的認(rèn)識。但是，如果使用的細(xì)胞系內(nèi)不表達(dá)特定的蛋白，功能喪失型篩選方法就無法篩選出該蛋白，另外，病毒會利用多種宿主蛋白來完成其復(fù)制周期中的同一過程，細(xì)胞也會動員多種宿主因子對抗病毒的復(fù)制周期的同一環(huán)節(jié)，因此，功能喪失型篩選無法篩選出所有的病毒相關(guān)因子。
寨卡病毒抑制因子TMEM120A的發(fā)現(xiàn)
考慮到CRISPR-Cas9，RNAi等功能喪失型篩選方法的缺陷，在本研究中，為鑒定新的寨卡病毒宿主因子，作者應(yīng)用全基因組慢病毒過表達(dá)篩選系統(tǒng)，在肝癌細(xì)胞系Huh7細(xì)胞中進(jìn)行了功能獲得型篩選。該慢病毒過表達(dá)系統(tǒng)涵蓋了編碼人類蛋白的超過16000個開放閱讀框（ORF），每個ORF都被一小段特定的隨機(jī)序列（條形碼）所編碼。篩選的流程見圖1.a。作者將包含ORF的慢病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)入HEK293T細(xì)胞中包被ORF慢病毒文庫；慢病毒ORF文庫轉(zhuǎn)導(dǎo)Huh7細(xì)胞后，用嘌呤霉素篩選轉(zhuǎn)導(dǎo)成功的細(xì)胞；用寨卡病毒感染轉(zhuǎn)導(dǎo)成功的Huh7細(xì)胞10天，然后，提取存活的Huh7細(xì)胞（<5%）基因組DNA，擴(kuò)增ORF對應(yīng)的條形碼進(jìn)行高通量測序。對測序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析后，發(fā)現(xiàn)已知的抗病毒蛋白IL-27和I型干擾素IFNA2，IFNA4，IFNA6，IFNA7都被明顯富集，通過驗(yàn)證明顯富集，但抗病毒功能未知的候選蛋白，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A（又名TACAN，NET29，TMPIT等）可以顯著地抑制寨卡病毒的感染（圖1.b）。另外，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A在U87MG（人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）細(xì)胞中也可以顯著地抑制寨卡病毒感染（圖1.c，d），由于寨卡病毒對神經(jīng)發(fā)育影響較大，這一結(jié)果預(yù)示著TMEM120A（大量表達(dá)或功能激活）或可以在胎兒發(fā)育早期干預(yù)寨卡病毒感染，預(yù)防小頭癥。
TMEM120A與2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎
2021年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予了David Julius和Ardem Patapoutian兩位科學(xué)家，表彰他們在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺受體”方面取得的突破性成就。其中，Ardem Patapoutian教授發(fā)現(xiàn)了可以感受機(jī)械刺激的離子通道PIEZOs（PIEZO1和PIEZO2）。有趣的是，2020年Beaulieu-Laroche, Lou等在Cell雜志報道了TMEM120A是一種全新的機(jī)械刺激感受型離子通道（圖2a）【8】，有可能是繼PIEZOs之后，迄今為止發(fā)現(xiàn)的第二類機(jī)械刺激感受型離子通道。但是，2021年陸續(xù)有來自中國（分別來自中科院生物物理所的柳振峰團(tuán)隊(duì)和西湖大學(xué)的吳建平團(tuán)隊(duì)）和美國（分別來自洛克菲勒大學(xué)的MacKinnon組和德州西南醫(yī)學(xué)中心的Youxin Jiang組）4篇論文解析了TMEM120A的結(jié)構(gòu)，結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)均不支持TMEM120A具有離子通道活性（圖2b） 【9-11】。
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本研究驗(yàn)證了TMEM120A的疑似離子通道性質(zhì)是否與其抑制寨卡病毒感染相關(guān)。作者向完全培養(yǎng)基中添加各種離子Ca2+，Mg2+，Mn2+，Cu2+，Zn22+，Gd3+以觀察它們對寨卡病毒感染的影響，Ca2+，Gd3+的添加會整體抑制對照組和TMEM120A過表達(dá)組寨卡病毒的感染，但是并不能消除對照組和TMEM120A過表達(dá)組之間的差異。另外，2020年Cell論文中描述的離子通道的關(guān)鍵氨基酸的突變均不影響TMEM120A的抗病毒功能。
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由于TMEM120A與PIEZOs之間可能的關(guān)聯(lián)，有關(guān)TMEM120A是否是機(jī)械刺激感受型離子通道的論戰(zhàn)或?qū)⒊掷m(xù)，但是，TMEM120A是通過什么機(jī)制抑制了寨卡病毒感染呢？接下來，作者進(jìn)一步進(jìn)行了探究。
TMEM120A抑制寨卡病毒感染機(jī)制的研究之路
STING（又名TMEM173，MITA或ERIS）是細(xì)胞調(diào)動先天免疫來對抗DNA和RNA病毒不可或缺的蛋白【12】?？紤]到TMEM120A與STING都位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）（圖3a），作者探究了TMEM120A與STING的關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)TMEM120A和STING可以共定位，且聚集呈現(xiàn)出大的熒光斑塊（圖3b），而且免疫共沉淀顯示兩者有直接相互作用（圖3c）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A過表達(dá)促進(jìn)STING從ER向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）轉(zhuǎn)運(yùn)（圖3d），增強(qiáng)TBK1和IRF3的磷酸化，促進(jìn)下游IFNB以及IFIT1，IFIT2，Mx1，Mx2，RSAD2，ISG15等干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞整體的抗病毒先天免疫水平來抵抗病毒的感染。
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值得注意的是，本研究顯示TMEM120A不僅可以抑制寨卡病毒，登革病毒（DENV），黃熱病病毒（YFV）等黃病毒科RNA病毒，而且可以抑制單純皰疹病毒（HSV-1）等DNA病毒，與STING相似，具有廣譜抗病毒特性。另外，作者嘗試了用CRISPR-Cas9方法制備了TMEM120A敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TMEM120A全身敲除是胚胎致死的，無法用TMEM120A敲除小鼠進(jìn)行病毒感染實(shí)驗(yàn)，所以，作者用TMEM120A敲除小鼠胚胎制備了胚胎纖維細(xì)胞（MEF），進(jìn)一步驗(yàn)證了TMEM120A敲除會削弱細(xì)胞的先天免疫水平，促進(jìn)病毒感染。
縱觀整篇論文，相對于CRISPR-Cas9等功能喪失型篩選系統(tǒng)，作者應(yīng)用人類全基因組慢病毒過表達(dá)篩選系統(tǒng)，鑒定出了既能抑制RNA病毒（寨卡病毒，DENV，YFV），又能抑制DNA病毒（HSV-1）感染的全新宿主蛋白TMEM120A，通過對其抗病毒機(jī)制的探究，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A可以促進(jìn)STING從ER到ERGIC的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)TBK1和IRF3的磷酸化，促進(jìn)IFNB以及ISGs的表達(dá)，從而整體上提升宿主細(xì)胞的抗病毒先天免疫（圖4）。在抗病毒功能之外，TMEM120A敲除的胚胎致死效應(yīng)，提示其在胚胎發(fā)育過程中還具有其它的重要生理功能，這些謎底的揭開還有待進(jìn)一步研究。
參考文獻(xiàn)：
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1. Dick, G., Kitchen, S. & Haddow, A. Zika virus (I). Isolations and serological specificity. Transactionsof the royal society of tropical medicine and hygiene 46, 509-520 (1952).
2. Grant, A. et al. Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling. Cell Host Microbe 19, 882-890, doi:10.1016/j.chom.2016.05.009 (2016).
3. Mlakar, J. et al. Zika Virus Associated with Microcephaly. N Engl J Med 374, 951-958, doi:10.1056/NEJMoa1600651 (2016).
4. Hoen, B. et al. Pregnancy Outcomes after 寨卡病毒 Infection in French Territories in the Americas. N Engl J Med 378, 985-994, doi:10.1056/NEJMoa1709481 (2018).
5. Marceau, C. D. et al. Genetic dissection of Flaviviridae host factors through genome-scale CRISPR screens. Nature 535, 159-163, doi:10.1038/nature18631 (2016).
6. Savidis, G. et al. Identification of Zika Virus and Dengue Virus Dependency Factors using Functional Genomics. Cell Rep 16, 232-246, doi:10.1016/j.celrep.2016.06.028 (2016).
7. Wang, S. et al. Integrin alphavbeta5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy. Cell Rep 30, 969-983 e964, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020 (2020).
8. Beaulieu-Laroche, L. et al. TACAN is an ion channel involved in sensing mechanical pain. Cell?180. 5, 956-967 (2020).
9. Rong, Y. et al. TMEM120A contains a specific coenzyme A-binding site and might not mediate poking-or stretch-induced channel activities in cells.?Elife?10, e71474 (2021).
10. Niu, Y. et al. Analysis of the mechanosensor channel functionality of TACAN. Elife 10, e71188 (2021).
11. Xue, J. et al. TMEM120A is a coenzyme A-binding membrane protein with structural similarities to ELOVL fatty acid elongase. Elife 10, e71220 (2021).
12. Ma, Z. & Damania, B. The cGAS-STING Defense Pathway and Its Counteraction by Viruses. Cell Host Microbe 19, 150-158, doi:10.1016/j.chom.2016.01.010 (2016).
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研究背景
早在1947年，人類就從寨卡森林的猴子身上發(fā)現(xiàn)并分離出了寨卡病毒（Zika virus）【1】。過去幾十年，由于僅在非洲和東南亞呈零星散在性爆發(fā)，且感染者僅表現(xiàn)出發(fā)熱，頭疼等較輕癥狀，并沒有引起的足夠的重視【2】。自2015年巴西的最近一次爆發(fā)，越來越多的證據(jù)表明：寨卡病毒感染會導(dǎo)致新生兒小頭畸形等神經(jīng)發(fā)育缺陷性疾病 【3, 4】。但是，由于先前的研究不足，到目前為止仍缺乏能有效地對抗寨卡病毒感染的疫苗和治療策略。
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寨卡病毒入侵宿主細(xì)胞的過程中，會劫持和降解特定的宿主蛋白，以促進(jìn)自身的復(fù)制；同時，宿主細(xì)胞識別病毒的入侵，激活I(lǐng)型干擾素通路等途徑，動員抗病毒蛋白以阻止病毒的入侵。全面了解寨卡病毒與宿主蛋白的相互作用，有助于開發(fā)新型的治療方法。2015年以來，多個研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用功能喪失型篩選方法，如CRISPR-Cas9，RNAi 【5-7】，篩選出了多種寨卡病毒相關(guān)宿主因子，使我們對寨卡病毒與宿主蛋白的相互作用有了更為清晰的認(rèn)識。但是，如果使用的細(xì)胞系內(nèi)不表達(dá)特定的蛋白，功能喪失型篩選方法就無法篩選出該蛋白，另外，病毒會利用多種宿主蛋白來完成其復(fù)制周期中的同一過程，細(xì)胞也會動員多種宿主因子對抗病毒的復(fù)制周期的同一環(huán)節(jié)，因此，功能喪失型篩選無法篩選出所有的病毒相關(guān)因子。
寨卡病毒抑制因子TMEM120A的發(fā)現(xiàn)
考慮到CRISPR-Cas9，RNAi等功能喪失型篩選方法的缺陷，在本研究中，為鑒定新的寨卡病毒宿主因子，作者應(yīng)用全基因組慢病毒過表達(dá)篩選系統(tǒng)，在肝癌細(xì)胞系Huh7細(xì)胞中進(jìn)行了功能獲得型篩選。該慢病毒過表達(dá)系統(tǒng)涵蓋了編碼人類蛋白的超過16000個開放閱讀框（ORF），每個ORF都被一小段特定的隨機(jī)序列（條形碼）所編碼。篩選的流程見圖1.a。作者將包含ORF的慢病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)入HEK293T細(xì)胞中包被ORF慢病毒文庫；慢病毒ORF文庫轉(zhuǎn)導(dǎo)Huh7細(xì)胞后，用嘌呤霉素篩選轉(zhuǎn)導(dǎo)成功的細(xì)胞；用寨卡病毒感染轉(zhuǎn)導(dǎo)成功的Huh7細(xì)胞10天，然后，提取存活的Huh7細(xì)胞（<5%）基因組DNA，擴(kuò)增ORF對應(yīng)的條形碼進(jìn)行高通量測序。對測序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析后，發(fā)現(xiàn)已知的抗病毒蛋白IL-27和I型干擾素IFNA2，IFNA4，IFNA6，IFNA7都被明顯富集，通過驗(yàn)證明顯富集，但抗病毒功能未知的候選蛋白，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A（又名TACAN，NET29，TMPIT等）可以顯著地抑制寨卡病毒的感染（圖1.b）。另外，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A在U87MG（人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）細(xì)胞中也可以顯著地抑制寨卡病毒感染（圖1.c，d），由于寨卡病毒對神經(jīng)發(fā)育影響較大，這一結(jié)果預(yù)示著TMEM120A（大量表達(dá)或功能激活）或可以在胎兒發(fā)育早期干預(yù)寨卡病毒感染，預(yù)防小頭癥。
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圖1. 人類全基因組過表達(dá)篩選系統(tǒng)鑒定出TMEM120A可以抑制寨卡病毒感染; a. 全基因組過表達(dá)篩選系統(tǒng)流程圖；b. 篩選所得候選基因的散點(diǎn)圖；c, d. TMEM120A過表達(dá)可以抑制寨卡病毒感染U87MG細(xì)胞（c. 寨卡病毒 NS5 RNA水平；d. 寨卡病毒 NS1蛋白水平）
?TMEM120A與2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎
2021年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予了David Julius和Ardem Patapoutian兩位科學(xué)家，表彰他們在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺受體”方面取得的突破性成就。其中，Ardem Patapoutian教授發(fā)現(xiàn)了可以感受機(jī)械刺激的離子通道PIEZOs（PIEZO1和PIEZO2）。有趣的是，2020年Beaulieu-Laroche, Lou等在Cell雜志報道了TMEM120A是一種全新的機(jī)械刺激感受型離子通道（圖2a）【8】，有可能是繼PIEZOs之后，迄今為止發(fā)現(xiàn)的第二類機(jī)械刺激感受型離子通道。但是，2021年陸續(xù)有來自中國（分別來自中科院生物物理所的柳振峰團(tuán)隊(duì)和西湖大學(xué)的吳建平團(tuán)隊(duì)）和美國（分別來自洛克菲勒大學(xué)的MacKinnon組和德州西南醫(yī)學(xué)中心的Youxin Jiang組）4篇論文解析了TMEM120A的結(jié)構(gòu)，結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)均不支持TMEM120A具有離子通道活性（圖2b） 【9-11】。
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本研究驗(yàn)證了TMEM120A的疑似離子通道性質(zhì)是否與其抑制寨卡病毒感染相關(guān)。作者向完全培養(yǎng)基中添加各種離子Ca2+，Mg2+，Mn2+，Cu2+，Zn22+，Gd3+以觀察它們對寨卡病毒感染的影響，Ca2+，Gd3+的添加會整體抑制對照組和TMEM120A過表達(dá)組寨卡病毒的感染，但是并不能消除對照組和TMEM120A過表達(dá)組之間的差異。另外，2020年Cell論文中描述的離子通道的關(guān)鍵氨基酸的突變均不影響TMEM120A的抗病毒功能。
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由于TMEM120A與PIEZOs之間可能的關(guān)聯(lián)，有關(guān)TMEM120A是否是機(jī)械刺激感受型離子通道的論戰(zhàn)或?qū)⒊掷m(xù)，但是，TMEM120A是通過什么機(jī)制抑制了寨卡病毒感染呢？接下來，作者進(jìn)一步進(jìn)行了探究。
圖2. TMEM120A（TACAN）的機(jī)械刺激離子通道活性尚存在爭議; a. 2020年TMEM120A首次被報道能夠感受疼痛刺激的離子通道 [8]；b. 2021年TMEM120A結(jié)構(gòu)被報道，其機(jī)械力刺激離子通透性受到質(zhì)疑 [9]，Mm: Mus Musculus，Hs: Homo sapiens
?TMEM120A抑制寨卡病毒感染機(jī)制的研究之路
STING（又名TMEM173，MITA或ERIS）是細(xì)胞調(diào)動先天免疫來對抗DNA和RNA病毒不可或缺的蛋白【12】?？紤]到TMEM120A與STING都位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）（圖3a），作者探究了TMEM120A與STING的關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)TMEM120A和STING可以共定位，且聚集呈現(xiàn)出大的熒光斑塊（圖3b），而且免疫共沉淀顯示兩者有直接相互作用（圖3c）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A過表達(dá)促進(jìn)STING從ER向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）轉(zhuǎn)運(yùn)（圖3d），增強(qiáng)TBK1和IRF3的磷酸化，促進(jìn)下游IFNB以及IFIT1，IFIT2，Mx1，Mx2，RSAD2，ISG15等干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞整體的抗病毒先天免疫水平來抵抗病毒的感染。
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值得注意的是，本研究顯示TMEM120A不僅可以抑制寨卡病毒，登革病毒（DENV），黃熱病病毒（YFV）等黃病毒科RNA病毒，而且可以抑制單純皰疹病毒（HSV-1）等DNA病毒，與STING相似，具有廣譜抗病毒特性。另外，作者嘗試了用CRISPR-Cas9方法制備了TMEM120A敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TMEM120A全身敲除是胚胎致死的，無法用TMEM120A敲除小鼠進(jìn)行病毒感染實(shí)驗(yàn)，所以，作者用TMEM120A敲除小鼠胚胎制備了胚胎纖維細(xì)胞（MEF），進(jìn)一步驗(yàn)證了TMEM120A敲除會削弱細(xì)胞的先天免疫水平，促進(jìn)病毒感染。
圖3. TMEM120A與STING直接相互作用，促進(jìn)STING轉(zhuǎn)運(yùn)，并激活下游信號通路; a. TMEM120A定位于ER（Calnexin為ER標(biāo)記物）；b. TMEM120A與STING有共定位；c. TMEM120A與STING有相互作用；d. TMEM120A促進(jìn)STING從ER到ERGIC的轉(zhuǎn)運(yùn)
?縱觀整篇論文，相對于CRISPR-Cas9等功能喪失型篩選系統(tǒng)，作者應(yīng)用人類全基因組慢病毒過表達(dá)篩選系統(tǒng)，鑒定出了既能抑制RNA病毒（寨卡病毒，DENV，YFV），又能抑制DNA病毒（HSV-1）感染的全新宿主蛋白TMEM120A，通過對其抗病毒機(jī)制的探究，作者發(fā)現(xiàn)TMEM120A可以促進(jìn)STING從ER到ERGIC的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)TBK1和IRF3的磷酸化，促進(jìn)IFNB以及ISGs的表達(dá)，從而整體上提升宿主細(xì)胞的抗病毒先天免疫（圖4）。在抗病毒功能之外，TMEM120A敲除的胚胎致死效應(yīng)，提示其在胚胎發(fā)育過程中還具有其它的重要生理功能，這些謎底的揭開還有待進(jìn)一步研究。
圖4. TMEM120A抗病毒機(jī)制的模式圖
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清華大學(xué)藥學(xué)院博士后李碩和錢年超為本文的并列第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院譚旭教授為本文的通訊作者。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金委，北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心，生物結(jié)構(gòu)前沿中心和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。?
參考文獻(xiàn)：
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2. Grant, A. et al. Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling. Cell Host Microbe 19, 882-890, doi:10.1016/j.chom.2016.05.009 (2016).
3. Mlakar, J. et al. Zika Virus Associated with Microcephaly. N Engl J Med 374, 951-958, doi:10.1056/NEJMoa1600651 (2016).
4. Hoen, B. et al. Pregnancy Outcomes after 寨卡病毒 Infection in French Territories in the Americas. N Engl J Med 378, 985-994, doi:10.1056/NEJMoa1709481 (2018).
5. Marceau, C. D. et al. Genetic dissection of Flaviviridae host factors through genome-scale CRISPR screens. Nature 535, 159-163, doi:10.1038/nature18631 (2016).
6. Savidis, G. et al. Identification of Zika Virus and Dengue Virus Dependency Factors using Functional Genomics. Cell Rep 16, 232-246, doi:10.1016/j.celrep.2016.06.028 (2016).
7. Wang, S. et al. Integrin alphavbeta5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy. Cell Rep 30, 969-983 e964, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020 (2020).
8. Beaulieu-Laroche, L. et al. TACAN is an ion channel involved in sensing mechanical pain. Cell?180. 5, 956-967 (2020).
9. Rong, Y. et al. TMEM120A contains a specific coenzyme A-binding site and might not mediate poking-or stretch-induced channel activities in cells.?Elife?10, e71474 (2021).
10. Niu, Y. et al. Analysis of the mechanosensor channel functionality of TACAN. Elife 10, e71188 (2021).
11. Xue, J. et al. TMEM120A is a coenzyme A-binding membrane protein with structural similarities to ELOVL fatty acid elongase. Elife 10, e71220 (2021).
12. Ma, Z. & Damania, B. The cGAS-STING Defense Pathway and Its Counteraction by Viruses. Cell Host Microbe 19, 150-158, doi:10.1016/j.chom.2016.01.010 (2016).
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