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近期，殷志敏教授課題組在膿毒癥治療方面取得進展，為包括新冠肺炎在內(nèi)的由感染引起的膿毒癥的藥物開發(fā)提供了思路。相關(guān)研究成果分別以“CBP bromodomain inhibition rescues mice from lethal sepsis through blocking HMGB1-mediated inflammatory responses”為題發(fā)表于《Frontiers in Immunology》（JCR: Q1，SCI-TOP，五年影響因子7.624），以及以“Indoprofen exerts a potent therapeutic effect against sepsis by alleviating high mobility group box 1-mediated inflammatory responses”為題發(fā)表于《Toxicology and Applied Pharmacology》（JCR: Q2，五年影響因子4.302）。兩篇論文的共同通訊作者為南京師范大學(xué)的殷志敏教授和南京大學(xué)的羅蘭教授，第一作者為畢瀟文博士。

膿毒癥的發(fā)病是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)病機制的復(fù)雜性在于感染所導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)釋放會通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)影響全身多種細(xì)胞與臟器系統(tǒng)，形成了龐雜的網(wǎng)絡(luò)機制，且這一體系具有級聯(lián)放大與相互制約的特點，也是目前國際上治療的難點，尚未有很好的藥物進行治療。尋找到這個網(wǎng)絡(luò)機制中關(guān)鍵平衡點加以調(diào)控可為膿毒癥等危重炎癥類疾病的治療帶來新的突破。經(jīng)過長期的研究，我們課題組發(fā)現(xiàn)，CBP溴區(qū)結(jié)構(gòu)域是膿毒癥的治療新靶點。CBP溴區(qū)結(jié)構(gòu)域的特異性抑制劑SGC-CBP30能夠顯著提高膿毒癥模型小鼠的存活率。此外，體外研究表明，SGC-CBP30可以抑制LPS誘導(dǎo)的晚期炎癥因子HMGB1的表達和核質(zhì)易位。研究首次提出，CBP通過促使PP2A失活與MKP-1泛素化降解以在rhHMGB1的促炎活性中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。通過挽救PP2A活性與MKP-1的蛋白水平，抑制CBP可下調(diào)rhHMGB1誘導(dǎo)的MAPKs和NF-κB信號通路的激活，以及減弱促炎細(xì)胞因子的釋放水平，避免炎癥風(fēng)暴對身體的“二次攻擊”。同時，我們還篩選出了新的CBP溴區(qū)結(jié)構(gòu)域抑制劑Indoprofen，其具有SGC-CBP30同樣功效。以上研究成果表明，CBP溴區(qū)結(jié)構(gòu)域靶向藥物在膿毒癥或其他危重性炎癥性疾病的治療上具有良好的應(yīng)用前景。

論文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.634529/full

以急性呼吸窘迫綜合征為主要特征的重癥新冠肺炎與失調(diào)的免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的嚴(yán)重器官功能障礙有關(guān)，其臨床特征符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病毒感染和炎癥級聯(lián)反應(yīng)并發(fā)是疾病惡化的危險因素。HMGB1被認(rèn)為是重癥新冠肺炎的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，因為它能夠調(diào)節(jié)ACE2的轉(zhuǎn)錄表達，而ACE2對SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和NL63等病毒的入侵至關(guān)重要。該課題組成員經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，Indoprofen能夠減輕病毒感染后膿毒癥小鼠的病理學(xué)變化，且降低全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）首要累及器官肺的水腫程度以及肺組織中HMGB1水平。體外細(xì)胞數(shù)據(jù)表明，Indoprofen抑制rhHMGB1誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)是部分通過COX2依賴的途徑來使ERK/JNK失活，另一部分是通過影響p38MAPK/NF-κB以COX2非依賴的方式實現(xiàn)的。另外，Indoprofen能夠與HMGB1相互作用，下調(diào)HMGB1啟動促炎反應(yīng)的膜受體蛋白TLR2、TLR4與RAGE的細(xì)胞表面水平。由于HMGB1在膿毒癥等炎癥相關(guān)疾病的病理學(xué)過程中起重要作用，該研究成果為包括新冠肺炎在內(nèi)的由感染引起的膿毒癥的藥物開發(fā)提供新的參考。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X21003823